Monoklonale antistoffer (mAbs) er en ny bedrift inden for molekylærbiologi, de har hurtigt fundet anvendelse i behandlingen af mange sygdomme, og terapier med deres anvendelse viser lovende resultater. Det er værd at finde ud af, hvad monoklonale antistoffer er, og hvor mange sygdomme de er nyttige til.
Indholdsfortegnelse
- Produktion af monoklonale antistoffer
- Monoklonale antistoffer i onkologi
- Monoklonale antistoffer og autoimmune sygdomme
- Monoklonale antistoffer: andre anvendelser
- Monoklonale antistoffer i laboratoriediagnostik
- Monoklonale antistoffer: terapibegrænsninger
Monoklonale antistoffer (mAbs - Monoklonale antistoffer) skylder deres navn en bestemt oprindelse - de produceres af en linje - en klon af B-lymfocytter, så de er alle identiske og binder til det samme antigen med samme styrke - de har den samme samme affinitet.
Antistof er et protein produceret af B-lymfocytter, dets opgave er at bekæmpe patogener, der er kommet ind i vores krop.
Antistoffer fremstilles, når fremmede stoffer er i kroppen. Dette er når B-lymfocytter "lærer" at producere antistoffer rettet mod dem, og derefter "husker" det nye patogen for at bekæmpe det igen, når de kommer i kontakt med det.
Disse partikler udfører deres opgave ved at binde sig til et bestemt sted på en mikroorganisme, ofte på cellemembranen, kaldes det et antigen.
Der er så forskellige mekanismer til at ødelægge patogenet:
- mikroorganismer dræbes efter vedhæftning af en stor mængde antistoffer (coating), fordi de forringer cellemembranens funktion
- vedhæftningen af antistoffet aktiverer det såkaldte komplementsystem, som direkte ødelægger patogenet
- oftest giver binding af et antistof et signal til fagocytiske celler om at "fortære" en given mikroorganisme.
Antigener kan for eksempel også være enzymer, i hvilket tilfælde binding af antistoffet normalt resulterer i inaktivering. I vores krop har vi utallige antal konstant producerede antistoffer mod utallige mængder antigener, og kontakt med nye forårsager produktion af antistoffer mod dem, så denne pulje vokser konstant.
Det skal huskes, at hver stamme af B-lymfocytter producerer forskellige antistoffer, der binder til forskellige antigener. Antallet af B-cellegrupper er derfor så stort som mange antigener kroppen "husker".
Produktion af monoklonale antistoffer
Til produktion af sådanne antistoffer er det nødvendigt at have en B-celle, der producerer specifikke antistoffer mod målantigenet. Hvor kommer sådanne lymfocytter fra?
De er taget fra mus, der er blevet vaccineret med et forudbestemt antigen og har produceret antistoffer mod det.
Denne muselymfocyt binder sig derefter til myelomacellen, det er en kræftcelle, der har evnen til konstant at dele sig, det siges at være udødelig.
Denne fusion skaber en hybridcelle, der deler sig for at producere mange B-lymfocytter, og de antistoffer, der produceres af dem, binder kun til det antigen, mod hvilket den primære B-lymfocyt producerede dem.
Derefter adskilles hybridomaerne, produkterne fra celleforbindelse, fra resten og stimuleres til at producere antistoffer. Sidstnævnte isoleres og placeres i separate kar for at opnå monoklonale antistoffer.
I løbet af produktionen kan de modificeres på forskellige måder for at syntetisere:
- immunotoksiner - disse er kombinationer af antistoffer med plante- eller bakterietoksiner, takket være hvilke toksinet, når det er bundet, ødelægger den celle, som komplekset er bundet til
- antistoffer med lægemidler - på denne måde leveres lægemidlet direkte til det beskadigede område, det tillader for eksempel at reducere forekomsten af bivirkninger af lægemidler og maksimere koncentrationen af lægemidlet i målområdet
- antistoffer med isotoper - sådanne fusioner tillader "bestråling" af tumorceller med minimering af bivirkninger og beskadigelse af sunde celler
- kimære og humaniserede antistoffer - i dem er det murine antistofprotein i et andet omfang blevet erstattet med humant, hvilket reducerer eksponeringen for fremmede arter og risikoen for alvorlige allergiske reaktioner (inklusive shock), som var en væsentlig begrænsning i brugen af denne terapi
- abzymer - disse er antistoffer, der fungerer som katalysatorer, dvs. accelererer eller tillader en kemisk reaktion at finde sted
Modifikationsmulighederne er derfor meget store, de letter virkningen af antistoffer ikke kun på celleoverfladen, men også inde i den, hvad mere er, produktionsprocessen muliggør produktion af antistoffer mod næsten alle partikler.
Desuden er monoklonale antistoffer meget præcise molekyler, de binder kun til en specifik struktur, deres specificitet og mangfoldigheden af ændringer oversættes til deres mange anvendelser inden for medicin, ikke kun til behandlingsformål.
Monoklonale antistoffer i onkologi
Den bedst kendte og bredeste anvendelse af disse partikler er til behandling af kræft, hovedsageligt fordi de muliggør destruktion af specifikke celler.
Betingelsen er imidlertid tilstedeværelsen af antigener på kræftceller, hvortil antistoffet kan binde og initiere ødelæggelse.
Disse antigener skal være unikke og vises kun på tumorceller, fordi deres tilstedeværelse i sundt væv vil medføre ødelæggelse og beskadigelse af organer, der fungerer korrekt.
Navnet på behandlingsmetoden ved anvendelse af monoklonale antistoffer er ikke overraskende - det er en målrettet terapi, fordi det giver dig mulighed for nøjagtigt at planlægge lægemidlets handlingssted og destruktion af specifikke celler.
På den anden side er denne unikhed af antigener en begrænsning - denne terapi kan ikke bruges i alle typer kræft - ikke alle har specifikke antigener, eller de er endnu ikke blevet opdaget, og de der gør det, ændrer ofte deres struktur i løbet af sygdommen.
Variationen af neoplasmer er så stor, at ikke i tilfælde af kræft i et organ vil ikke alle patienter have de samme antigener, så ikke alle vil være i stand til at bruge monoklonale antistoffer.
Antistoffer fungerer på forskellige måder til behandling af kræft:
- aktivere immunmekanismer, som muliggør destruktion af kræftceller
- de intensiverer apoptose, dvs. de programmerer celledød
- blokere udviklingen af blodkar i tumoren
- blokere receptorer for vækstfaktor
- de leverer stoffer eller radioaktive grundstoffer til cellerne
I hvilke sygdomsenheder anvendes målrettet terapi?
Monoklonale antistoffer anvendes oftest i leukæmier og lymfomer, fx i kronisk myeloid leukæmi - imatinib, dasatinib, dvs. hæmmere af tyrosinkinaser, et enzym, der er ansvarlig for reguleringen af celledeling.
I kronisk lymfocytisk leukæmi og i lymfomer binder rituximab til CD20-antigenet, der findes på B-lymfocytter.
Det findes på "syge" såvel som på sunde lymfocytter, alle B-lymfocytter ødelægges som et resultat af rituximab-behandling, men deres marvforløbere har ikke CD20-receptoren og forbliver derfor ubeskadiget.
Når behandlingen er afsluttet, gendanner disse celler normale lymfocytter.
Også i solide tumorer anvendes monoklonale antistoffer, fx trastuzumab i brystkræft (det binder til HER2-antigenet) eller bevacizumab i kolorektal cancer, som igen kombineres med VEGF og hæmmer udviklingen af blodkar i tumoren.
VigtigMonoklonale antistoffer anvendes også i transplantologi
Efter organtransplantation er det vigtigt at undertrykke det immunrespons, der forårsager afstødning af organet.Det sker, at kun en specifik gruppe leukocytter angriber et nyt organ, så er det muligt efter deres identifikation at administrere antistoffer, der hæmmer denne aktivitet, de resterende hvide blodlegemer vil stadig udføre deres opgave med at beskytte mod infektioner.
Monoklonale antistoffer og autoimmune sygdomme
Monoklonale antistoffer anvendes også i vid udstrækning til inflammatoriske sygdomme med autoimmune sygdomme, i dette tilfælde er de såkaldte biologiske lægemidler beregnet til behandling af fx reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, ankyloserende spondylitis.
Også monoklonale antistoffer anvendes til behandling af hudsygdomme - psoriasis eller tarmsygdomme - Crohns sygdom og colitis ulcerosa.
Alle disse sygdomme er afhængige af uhensigtsmæssig aktivering af immunsystemet, og implementeringen af biologisk behandling gør det muligt at undertrykke nøjagtigt denne proces i det immunrespons, der er ansvarlig for forekomsten af en given sygdom.
I disse sygdomme anvendes lægemidler som adalimumab, anakinra, etanercept. Kardiologi er et andet felt, der bruger resultaterne af molekylærbiologi.
Monoklonale antistoffer: andre anvendelser
Abciximab er et antistof, der blokerer evnen til at samle blodplader. Dette lægemiddel kan være en del af behandlingen implementeret efter koronararterieangioplastik, det er stadig ikke særlig populært, men dets anvendelse er stigende.
Behandling af forgiftning og neutralisering af bakterielle toksiner, såsom stivkrampe, udføres også ved anvendelse af monoklonale antistoffer, som ved at kombinere med det skadelige stof blokerer dets virkning.
Tilsvarende ved behandling af osteoporose kan antistoffer anvendes, en af behandlingsmetoderne er administration af et antistof denosumab, som blokerer aktiviteten af osteoklaster - celler, der er ansvarlige for nedbrydningen af knoglen.
Monoklonale antistoffer i laboratoriediagnostik
Ud over en bred vifte af lægemidler, der er baseret på antistoffers virkning, anvender også laboratoriediagnostik i ELISA- og RIA-test monoklonale antistoffer.
De bruges hovedsageligt til diagnose af infektiøse sygdomme og muliggør påvisning af antistoffer mod det testede patogen.
Bekræftelse af diagnosen af for eksempel Lyme sygdom består i at kombinere en blodprøve med monoklonale antistoffer, der kombineres med antistoffer udviklet til at bekæmpe denne sygdom.
Ganske kompliceret, men fortolkningen er lidt enklere - hvis reaktionen finder sted, betyder det, at patienten er kommet i kontakt med Lyme-sygdommen og har antistoffer mod denne bakterie, så han var eller er syg.
ELISA- og RIA-test kan også bruges til at vurdere niveauer af hormoner, tumormarkører, allergirelaterede IgE-antistoffer og medicin.
Monoklonale antistoffer: terapibegrænsninger
Monoklonale antistoffer er moderne præparater, der potentielt har mange fordele og bruges i en lang række sygdomme, men alligevel bruges de ganske sjældent og ofte i de mest avancerede stadier af sygdommen. Hvorfor?
Der er flere begrænsninger for deres anvendelse: For det første er de ret nye lægemidler, og for mange ved vi ikke, hvad de langsigtede virkninger af deres anvendelse er, og om de virkelig er sikre på lang sigt.
Desuden kan monoklonale antistoffer beskadige sunde celler, hvis de tilfældigvis har det samme antigen som dem, som behandling indgives mod.
Det er heller ikke ualmindeligt, at de forårsager generende bivirkninger, såsom kvalme og opkastning, diarré, men de farligste er allergiske reaktioner, herunder anafylaktisk chok.
Desværre vil denne risiko fortsætte, så længe et fremmedartet protein er til stede i disse antistoffer (monoklonale antistoffer produceres faktisk af mus).
Den sidste faktor er prisen, produktionsprocessen er meget kompliceret og udføres af specialiserede laboratorier.
Alt dette gør produktionsomkostningerne for monoklonale antistoffer høje - de er de dyreste af alle fremstillede lægemidler.
Det skal også huskes, at monoklonale antistoffer kun administreres på hospitaler på grund af mulige bivirkninger og behovet for intravenøs anvendelse blandt andre faktorer.
Så det er ikke muligt at købe dem på et apotek, ikke engang med recept.
Værd at videMonoklonale antistoffer er genstand for intensiv forskning, og antallet af tilgængelige lægemidler baseret på dem vil vokse, det er håbet, at takket være dem vil vi være i stand til at bekæmpe mange sygdomme mere effektivt.
I øjeblikket har de en række applikationer, selvom de på grund af den relativt korte tid, de er tilgængelige, behandles som enhver nyhed inden for medicin med lille reserve.
Desværre har monoklonale antistoffer også begrænsninger i brugen, og nogle gange er disse ikke altid effektive til at bekæmpe sygdommen.
Det kan imidlertid ikke overvurderes, at terapierne med deres anvendelse reddede liv eller reducerede sygdommens sværhedsgrad markant hos mange patienter med lidelser, der syntes ustoppelige i mange år.
