Fredag 29. november 2013.- Et team af forskere har givet ny klarhed i billedet af, hvordan interaktioner mellem gener og miljøet kan dræbe nervecellerne, der producerer dopamin, som er den neurotransmitter, der sender meddelelser til den del af hjernen, der Det kontrollerer bevægelse og koordination.
Hans opdagelser, der er beskrevet i en artikel offentliggjort i onsdagens digitale udgave af 'Cell', inkluderer identifikation af et molekyle, der beskytter neuroner mod pesticidskader.
"For første gang har vi brugt humane stamceller, der stammer fra patienter med Parkinsons sygdom, til at demonstrere, at en genetisk mutation kombineret med eksponering af pesticider skaber et" dobbelt hit "-scenarie, der producerer frie radikaler i neuroner, der deaktiverer molekylære veje specifikke dem, der forårsager nervecelledød, ”forklarer Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor og direktør for Del E. Webb Sanford Center - Burnham Medical Research Institute for Neuroscience Aging and Stem Cell Research og hovedforfatter af studiet.
Indtil nu var forbindelsen mellem pesticider og Parkinsons sygdom hovedsagelig baseret på dyreforsøg og epidemiologisk forskning, der viste en øget risiko for patologier blandt landmænd, landdistrikter og andre udsatte for landbrugskemikalier.
I den nye undersøgelse har Lipton sammen med Rajesh Ambasudhan, assisterende forskerprofessor ved 'Del E. Webb Center', Arizona, og Rudolf Jaenisch, grundlægger af Whitehead Institute for Biomedical Research, i Cambridge, Massachusetts, og professor i Biologi ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) brugte hudceller fra Parkinsons patienter, der havde en mutation i genet, der koder for et protein kaldet alpha-synuclein.
Alpha-synuclein er det vigtigste protein, der findes i Lewy-kroppe, grupper af proteiner, der er det patologiske kendetegn ved Parkinsons sygdom. Ved at bruge patienternes hudceller skabte forskerne inducerede pluripotentielle humane celler (hiPSC'er) med denne mutation og korrigerede derefter alfa-synuclein-mutationen i andre celler.
Dernæst omprogrammerede forfatterne af dette arbejde alle disse celler til at konvertere dem til den specifikke type nervecelle, der er beskadiget i Parkinsons sygdom, neuroner kaldet A9, således at der skabes to sæt identiske neuroner i alle aspekter undtagen for mutation. alfa-synuclein indeholdende dopamin.
"Eksponering af normale og mutante neuroner for pesticider, inklusive paraquat, maneb og rotenon, skabte overdrevne frie radikaler i cellerne med mutationen, hvilket forårsagede skade på dopaminholdige neuroner, der førte til celledød, " sagde Frank Soldner, videnskabelig forsker i Jaenisch-laboratoriet og medforfatter til undersøgelsen.
Forskeren ved 'Del E. Webb Center' og arbejdsforfatter, Scott Ryan, tilføjede, at skadelige virkninger af disse pesticider blev observeret ved korte eksponeringer i doser langt under de niveauer, der er accepteret af det amerikanske miljøbeskyttelsesagentur (EPA), i dens forkortelse på engelsk).
At have adgang til genetisk kompatible neuroner med undtagelse af en enkelt mutation forenkler fortolkningen af det genetiske bidrag til neuronal død induceret af pesticider. I dette tilfælde var forskerne i stand til at bestemme, hvordan celler med mutationen, når de udsættes for pesticider, forstyrrer en nøgle-mitoncodrial vej, kaldet MEF2C-PGC1alpha, som normalt beskytter neuroner, der indeholder dopamin.
Frie radikaler angreb MEF2C-proteinet, hvilket fører til tab af funktionen af denne vej, som ellers ville have beskyttet nervecellerne mod pesticider. ”Når vi forstod vejen og molekylerne, der blev ændret af pesticiderne, brugte vi en højtydende test til at identificere molekyler, der kunne hæmme effekten af frie radikaler i vejen, ” sagde Lipton.
Et af de identificerede molekyler var isoxazol, der beskyttede de mutante neuroner mod celledød induceret af de analyserede pesticider. Flere medikamenter, der er godkendt af det amerikanske lægemiddelagentur (FDA), indeholder isoxazolderivater, hvilket antyder, at disse fund ifølge Lipton kan have potentielle kliniske konsekvenser for genanvendelse af disse medikamenter til behandling af Parkinson.
Selvom undersøgelsen tydeligt viser forholdet mellem en mutation, miljøet og skaden forårsaget af neuroner, der indeholder dopamin, udelukker det ikke, at andre mutationer og veje også er vigtige. Holdet planlægger at udforske yderligere molekylære mekanismer, der demonstrerer, hvordan gener og miljø interagerer for at bidrage til Parkinsons sygdom og andre neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers og amyotrofisk lateral sklerose.
"Fra viden om mutationer, der disponerer et individ for disse sygdomme, håber vi at forudsige i fremtiden, hvem der især skal undgå eksponering for miljøet. Derudover vil vi være i stand til at opdage patienter, der kan drage fordel af en behandling specifik, der kan forhindre, behandle eller muligvis helbrede disse sygdomme, ”konkluderede Lipton.
Kilde:
Tags:
Wellness Lægemidler Forskellige
Hans opdagelser, der er beskrevet i en artikel offentliggjort i onsdagens digitale udgave af 'Cell', inkluderer identifikation af et molekyle, der beskytter neuroner mod pesticidskader.
"For første gang har vi brugt humane stamceller, der stammer fra patienter med Parkinsons sygdom, til at demonstrere, at en genetisk mutation kombineret med eksponering af pesticider skaber et" dobbelt hit "-scenarie, der producerer frie radikaler i neuroner, der deaktiverer molekylære veje specifikke dem, der forårsager nervecelledød, ”forklarer Stuart Lipton, MD, Ph.D., professor og direktør for Del E. Webb Sanford Center - Burnham Medical Research Institute for Neuroscience Aging and Stem Cell Research og hovedforfatter af studiet.
Indtil nu var forbindelsen mellem pesticider og Parkinsons sygdom hovedsagelig baseret på dyreforsøg og epidemiologisk forskning, der viste en øget risiko for patologier blandt landmænd, landdistrikter og andre udsatte for landbrugskemikalier.
I den nye undersøgelse har Lipton sammen med Rajesh Ambasudhan, assisterende forskerprofessor ved 'Del E. Webb Center', Arizona, og Rudolf Jaenisch, grundlægger af Whitehead Institute for Biomedical Research, i Cambridge, Massachusetts, og professor i Biologi ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) brugte hudceller fra Parkinsons patienter, der havde en mutation i genet, der koder for et protein kaldet alpha-synuclein.
Alpha-synuclein er det vigtigste protein, der findes i Lewy-kroppe, grupper af proteiner, der er det patologiske kendetegn ved Parkinsons sygdom. Ved at bruge patienternes hudceller skabte forskerne inducerede pluripotentielle humane celler (hiPSC'er) med denne mutation og korrigerede derefter alfa-synuclein-mutationen i andre celler.
Dernæst omprogrammerede forfatterne af dette arbejde alle disse celler til at konvertere dem til den specifikke type nervecelle, der er beskadiget i Parkinsons sygdom, neuroner kaldet A9, således at der skabes to sæt identiske neuroner i alle aspekter undtagen for mutation. alfa-synuclein indeholdende dopamin.
"Eksponering af normale og mutante neuroner for pesticider, inklusive paraquat, maneb og rotenon, skabte overdrevne frie radikaler i cellerne med mutationen, hvilket forårsagede skade på dopaminholdige neuroner, der førte til celledød, " sagde Frank Soldner, videnskabelig forsker i Jaenisch-laboratoriet og medforfatter til undersøgelsen.
Forskeren ved 'Del E. Webb Center' og arbejdsforfatter, Scott Ryan, tilføjede, at skadelige virkninger af disse pesticider blev observeret ved korte eksponeringer i doser langt under de niveauer, der er accepteret af det amerikanske miljøbeskyttelsesagentur (EPA), i dens forkortelse på engelsk).
At have adgang til genetisk kompatible neuroner med undtagelse af en enkelt mutation forenkler fortolkningen af det genetiske bidrag til neuronal død induceret af pesticider. I dette tilfælde var forskerne i stand til at bestemme, hvordan celler med mutationen, når de udsættes for pesticider, forstyrrer en nøgle-mitoncodrial vej, kaldet MEF2C-PGC1alpha, som normalt beskytter neuroner, der indeholder dopamin.
Frie radikaler angreb MEF2C-proteinet, hvilket fører til tab af funktionen af denne vej, som ellers ville have beskyttet nervecellerne mod pesticider. ”Når vi forstod vejen og molekylerne, der blev ændret af pesticiderne, brugte vi en højtydende test til at identificere molekyler, der kunne hæmme effekten af frie radikaler i vejen, ” sagde Lipton.
Et af de identificerede molekyler var isoxazol, der beskyttede de mutante neuroner mod celledød induceret af de analyserede pesticider. Flere medikamenter, der er godkendt af det amerikanske lægemiddelagentur (FDA), indeholder isoxazolderivater, hvilket antyder, at disse fund ifølge Lipton kan have potentielle kliniske konsekvenser for genanvendelse af disse medikamenter til behandling af Parkinson.
Selvom undersøgelsen tydeligt viser forholdet mellem en mutation, miljøet og skaden forårsaget af neuroner, der indeholder dopamin, udelukker det ikke, at andre mutationer og veje også er vigtige. Holdet planlægger at udforske yderligere molekylære mekanismer, der demonstrerer, hvordan gener og miljø interagerer for at bidrage til Parkinsons sygdom og andre neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers og amyotrofisk lateral sklerose.
"Fra viden om mutationer, der disponerer et individ for disse sygdomme, håber vi at forudsige i fremtiden, hvem der især skal undgå eksponering for miljøet. Derudover vil vi være i stand til at opdage patienter, der kan drage fordel af en behandling specifik, der kan forhindre, behandle eller muligvis helbrede disse sygdomme, ”konkluderede Lipton.
Kilde:
.jpg)
