Kræftmutationer er en skadelig ændring i DNA, der forårsager et tab af kontrol over celledeling. Som et resultat af sådan skade på det genetiske materiale, multiplicerer cellerne sig og differentierer ikke. De mister også evnen til at dø som planlagt. På grund af denne skade vokser væv lavet af mutante celler for meget - sådan opstår kræft tumorer.
Indholdsfortegnelse
- Hvad er cellecyklussen?
- Hvordan påvirker mutationer løbet af cellecyklussen?
- Hvad er anti-onkogener?
- Hvad er proto-onkogener?
- Hvilke faktorer kan udløse onkogenese?
- Fører enhver kræftmutation til kræft?
- Hvornår fører neoplastiske mutationer til neoplastiske læsioner?
- Arvelige tumormutationer
En kræftmutation resulterer i tab af de mekanismer, der blokerer for overdreven multiplikation af celler. Processen med planlagt celledød, dvs. apoptose, er også beskadiget. Det skal huskes, at ikke alle DNA-mutationer er kræftmutationer. For at skaden, der fører til tumoren, skal ændringen ske i de gener, der styrer cellecyklussen.
Hvad er cellecyklussen?
Cellecyklussen er en række processer, der fører til celledeling. Dybest set kan det opdeles i mellemfase og opdeling. Interphase tjener vækst, syntese af DNA og ophobning af stoffer i cellen. Korrekt opdeling af en somatisk celle, dvs. en celle, der bygger kroppen, fører til dannelsen af to genetisk identiske celler.
Cyklussen styres af specielle proteiner, der hører til grupperne af cycliner og kinaser. Disse stoffer er ansvarlige for at kommunikere overgangen til den næste fase af cyklussen og start af opdeling. Denne besked kan komme fra kernen eller udefra, fra andre væv i kroppen.
I kroppen er de fleste celler i G0-tilstand eller hvilefase. Opdelingscyklussen opstår, når de modtager det passende stimulerende signal.
Hvordan påvirker mutationer løbet af cellecyklussen?
Hvis generne, der indeholder de oplysninger, der er nødvendige for at syntetisere proteiner, der styrer cellecyklussen, er beskadiget, kan cellen dele sig ukontrolleret. Denne ændring kaldes en kræftmutation. Derfor er cellen ufølsom over for signaler, der kræver, at den stopper med at dele sig.
Gener, der er ansvarlige for kontrol af cellecyklussen, der gennemgår mutationer, kan opdeles i proto-onkogener og anti-onkogener.
Hvad er anti-onkogener?
Anti-onkogener er gener, der er ansvarlige for at hæmme celledeling. Et andet navn for dem er suppressorgener. Denne kategori omfatter bl.a.
- TP53-genet - "vogter af genomet", deltager i initieringen af programmeret død af beskadigede celler. En mutation af dette gen forekommer i 50% af neoplastiske læsioner
- RB1 - retinal cancer er ofte forbundet med skader på dette gen
- BRCA1- mutationer i dette gen kan forårsage brystkræft
- BRCA2 - brystkræft og ovariecancer kan være forbundet med en mutation af dette gen
- APC-genmutation kan forårsage tyktarmskræft
Proteinerne kodet af disse gener beskytter mod udvikling af kræft. Antoncogenes deltager også i DNA-reparation og kontrol af nervesystemets udvikling. De styrer cellens progression til de næste faser af cyklussen.
Hvis DNA'et er beskadiget, blokerer proteinerne kodet af anti-onkogenerne overgangen til den næste fase af delingsprocessen. Dette gør dem til beskyttelsesgenerne, der beskytter DNA-stabiliteten i kroppens celler.
Hvis der er en mutation, det vil sige en ændring i informationen indeholdt i anti-onkogener, hæmmes celledeling ikke. Som et resultat gennemgår celler med beskadiget DNA yderligere opdeling. Dette betyder ukontrolleret multiplikation på trods af dens mangelfuldhed. Dette er en vej til dannelsen af neoplastiske ændringer.
Hvad er proto-onkogener?
Et proto-onkogen er et gen, der findes i en sund celle, der gennem en mutation kan blive til et kræftgen. Vi kalder dette beskadigede gen en onkogen. Denne gruppe inkluderer gener:
- SIS
- HST
- RET
- erb A
- N-myc
- Grav
- Abel
- H-RAS
Protoncogenes udfører adskillige funktioner i en sund celle. Denne gruppe inkluderer gener, der er nødvendige for syntesen af vækstfaktoren, receptoren og regulatoriske proteiner. Deres rolle er at indlede og kontrollere celledeling. De er også involveret i apoptose-processen.
Omdannelsen af et proto-onkogen til et onkogen er ofte forbundet med en kromosomal mutation. Dette betyder for eksempel at overføre et fragment af et kromosom til et andet eller duplikere et fragment af indholdet på det. Et eksempel er Philadelphia-kromosomet, som findes hos 90% af patienterne med kronisk myeloid leukæmi.
Processen med at omdanne et proto-onkogen til et onkogen kaldes onkogenese. Antitycogener er gener, der hæmmer denne proces.
Hvilke faktorer kan udløse onkogenese?
Onkogenese kan være forårsaget af en kromosomal eller punktmutation, dvs. en der påvirker et enkelt gen. En sådan ændring kan også skyldes inkorporering af DNA af en onkogen virus i cellen.
Faktorer, der forårsager onkogenese, kan opdeles i kemisk, fysisk og biologisk.
- Kemiske faktorer, der forårsager onkogenese
Kemiske stoffer er forskellige typer stoffer med mutagene egenskaber. Disse stoffer er kendt som kræftfremkaldende stoffer. De er opdelt i to grupper: initiativtagere og promotorer af carcinogenese. Promotorer inkluderer endogene stoffer, der stimulerer udviklingen af neoplastiske ændringer, såsom østrogener eller cytokiner.
Initiatorer er stoffer, der forårsager mutationer i DNA, der fører til kræftlæsion. Eksempler på stoffer er:
- arsen
- asbest
- benzen
- nikkel
- alkohol
- alkylerende stoffer
- aflatoksin - et giftigt stof produceret af skimmelsvamp
- produkter, der stammer fra forbrænding af tobak
- dioxiner
- radikaler
- Fysiske kræftfremkaldende stoffer
Denne kategori af faktorer inkluderer ioniserende stråling og UV-stråling.
- Biologiske kræftfremkaldende stoffer
Onkogene vira klassificeres som biologiske kræftfremkaldende stoffer. Alle vira reproducerer ved at indsætte deres DNA i værts genetiske materiale. Nogle af dem introducerer gener, der forårsager ukontrolleret vækst og multiplikation af den inficerede celle. På denne måde fører de til dannelsen af en neoplastisk læsion. Det anslås, at 15% af humane maligne tumorer er forårsaget af tumormutationer forårsaget af oncovirusvirkning.
Et eksempel på en onkogen virus er HPV, hvilket øger risikoen for at udvikle livmoderhalskræft. En vaccine mod HPV er nu tilgængelig for at beskytte mod dette kræftfremkaldende middel.
Andre oncovirus:
- HHV -8 - herpesvirus 8 (Kaposis sarkomvirus)
- HBV - hepatitis B-virus
- HCV - hepatitis C-virus
- EBV - Epstein-Barr-virus
Fører enhver kræftmutation til kræft?
Ændringer i DNA forekommer ret ofte. De opstår spontant eller som et resultat af virkningen af kræftfremkaldende faktorer. Det meste af skaden ryddes af intracellulære reparationsmekanismer.
Hvis ændringerne er for alvorlige, er cellen rettet mod apoptose, dvs. programmeret selvmordsdød. Formålet med denne proces er at fjerne defekte celler. Hvis denne mekanisme ikke fungerer, udvikles den neoplastiske proces.
Hvornår fører neoplastiske mutationer til neoplastiske læsioner?
Når en mutation påvirker gener, der koder for proteiner, der er ansvarlige for DNA-reparation og genomstabilitet, opstår der mange nye skader i det genetiske materiale. I en sådan situation opstår der mange forskellige tumormutationer.
I en sådan ændret celle er mekanismerne, der styrer opdelingscyklussen såvel som mekanismen for programmeret død, svækket. Ustabiliteten af genomet øges med successive mutationer, hvilket betyder, at nye læsioner vises hurtigere.
Situationen fører til tab af homeostase såvel som erhvervelse af funktionerne i den neoplastiske fænotype. Dette betyder, at beskadigede celler ser anderledes ud end sunde celler og ophører med at udføre fysiologiske funktioner i kroppen.
Neoplasmer er multi-gen sygdomme. Dette betyder, at en enkelt mutation ikke direkte forårsager en neoplastisk ændring. Patologiske processer i celler og væv finder sted, når der som følge af en initierende mutation opstår efterfølgende mutationer, som tilsammen fører til tab af kontrol over multiplikation og programmeret død.
Arvelige tumormutationer
Det anslås, at 5-10% af alle kræfttilfælde er forbundet med en arvelig genetisk disposition. Dette skyldes det faktum, at mutationer kan overføres på tværs af generationer. At have et defekt gen øger kun sandsynligheden for at udvikle sygdommen, da kræft er multigen-sygdomme.
Et eksempel er det beskadigede BRCA1-gen, som øger risikoen for at udvikle brystkræft.
Et andet eksempel er den unormale RB forbundet med retinoblastom. Dette betyder dog ikke, at vi har at gøre med en arvelig form for kræft.
Kræft forårsager mange overlappende mutationer, ikke et beskadiget gen.
Litteratur
- Radzisław Kordek (red.): Onkologi. En lærebog til studerende og læger. Gdansk: VIA MEDICA, 2007.
- Scheffner et al. (1990). E6-oncoproteinet kodet af humant papillomavirus type 16 og 18 fremmer nedbrydningen s. 53. Celle 63: 1129-1136., Online-adgang
- Przemysław Kopczyński, Maciej R. Krawczyński, "Rollen af onkogener og tumorundertrykkelsesgener i onkogenese" Nowiny Lekarskie 2012, 81, 6, 679–681, online adgang
- "Molecular biology of cancer" Janusz A. Siedlecki, Fundamentals of Clinical Oncology
Flere artikler af denne forfatter
.jpg)
