Tirsdag den 17. september 2013. - Forskere fra Shanghai Institute of Medical Matters og Scripps Research Institute har defineret så nøjagtigt som muligt den HIV-foretrukne lås til at komme ind i cellerne i menneskets legems immunsystem. Det er en korreceptor, CCR5, der findes på overfladen af de forsvarende celler eller lymfocytter. Det er ikke den eneste vej til indrejse af HIV, men en af de vigtigste.
Den humane immundefektvirus (HIV) har brug for CD4-receptoren for at inficere de forskellige lymfocytter i organismen, men den skal også interagere med en af de to co-receptorer, der også findes på celleoverfladen: CCR5 eller CXCR4. Kinesiske og amerikanske forskere har formået at lave et perfekt billede af det første og tilføje dette til det, de allerede har lavet af den anden co-modtager.
Det perfekte fotografi er intet andet end en højopløselig atomstruktur af korreceptoren, hvad der kaldes en krystal, noget som ifølge direktøren for Molecular Pathology-området i National Center for Microbiology, José Alcamí, er meget vanskeligt at opnå i denne type molekyler, som retfærdiggør offentliggørelsen af dette fund i det prestigefyldte magasin 'Science'.
Som forklaret af denne ekspert, i begyndelsen af infektionen, bruger 100% af HIV CCR5-korreceptoren til at komme ind i cellen, men i hele infektionen skifter virusserne i ca. 40% af patienterne for at bruge den anden korreceptor, CXCR4. På det tidspunkt ændrer viraerne deres efternavn og går fra at blive kaldt 'fra tropisme R5' til vira 'fra tropisme X4'. For yderligere at komplicere ligningen kommer nogle vira - troperne R5X4 - ind samtidig gennem de to steder.
"Det er en dør med to låse. Derfor, når den ene af dem er blokeret med et stof, kan virussen åbne døren ved hjælp af den anden lås, " siger Alcamí. Denne farmakologiske blok er kun opnået én gang og kun på CCR5 takket være Maraviroc, et lægemiddel, der bruges i dag i seropositiver, når nogle af de kombinationer, der er indikeret til den første behandlingslinje, ophører med at fungere.
Den vigtigste konsekvens af fundet, der er offentliggjort i 'Videnskab', er, at fra den krystallografiske struktur af CCR5 kan nye lægemidler, der virker på dette mål, designes, hvilket således forhindrer indtræden af HIV gennem denne co-receptor. Denne idé er præcist påvirket af den redaktion, der ledsager artiklen, skrevet af forskeren ved Cornell University Per Johan Klasse. Forfatteren påpeger, at det ikke kun vil tjene til at fremstille nye lægemidler mod CCR5, men også til at forbedre viden om interaktionen af virussen med andre dele af cellerne, såsom konvolutten.
"Medikamenter kan designes, først på computeren og derefter på en rigtig måde, der nøjagtigt passer til den nyligt definerede struktur, " siger Alcamí. Men derudover kunne fundet føre hypotetisk til en betydelig forbedring af livskvaliteten for seropositive patienter. "Lige nu har vi allerede muligheden for at kontrollere virussen med en enkelt daglig pille, men i fremtiden kunne du tænke på en terapi, der vil blive administreret to eller endda en gang om ugen, " sagde Alcamí.
Krystallen af denne co-receptor sættes til andre krystaller fra andre dele af virussen, såsom dens indhylning eller integrase og protease. Alle disse strukturer har ført til udviklingen af nye lægemidler mod HIV, og det kan siges, at de har bidraget til det faktum, at virussen er gået fra at være dødelig i de fleste tilfælde til at blive kontrolleret med medicin.
En anden fordel ved opdagelsen er, at "det vil hjælpe med at forstå, hvorfor der er vira, der foretrækker en eller anden lås til at åbne indgangsdøren, " forklarer CNM-specialist.
Undersøgelsesforfatterne havde forsøgt at fremstille dette molekylære fotografi i seks år, da hovedforfatter Beili Wu fra Materia Medica valgte Scripps Research Institute til at udføre sin postdoktorale uddannelse i HIV-co-modtagere, hvor han træner i Raymond Stevens 'laboratorium, en anden af forfatterne. ”Nu hvor vi har de to-dimensionelle strukturer for de to co-receptorer, er det meget sandsynligt, at vi vil se den nye generation af terapier mod HIV, ” sagde sidstnævnte i en pressemeddelelse.
For at opnå dette højkvalitetsfotografi brugte forskerne netop det medikament, der blokerer indgangen til correceptoren, da det "stabiliserer CCR5 i en position, " forklarer Alcamí.
Den spanske forsker er fortrolig med sine kinesiske og amerikanske kollegers arbejde. Faktisk citeres der i undersøgelsen af 'videnskab' to værker, som han er medforfatter med en anden spansk forsker, Javier García Pérez og forskere fra Pasteur Institute. I en af dem definerede de, uden at komme til at "tegne" krystallen, samspillet mellem Maraceroc og den korrektur, som den fungerer på. I det andet blev nogle aspekter af lægemiddelresistens undersøgt, netop en anden potentiel nytten af opdagelsen, der også vil tjene til at begynde at forstå, hvorfor i nogle tilfælde en sådan effektiv medicin ophører med at være sådan.
Alcamí siger, at der i øjeblikket er 26 stoffer mod hiv. "Selvom 10 eller 12 kunne udelukkes, fordi de er forældede, har vi stadig 14. Prioriteten er ikke så meget at få et større antal medicin, men frem for alt molekyler, der virker på nye mål i virusscyklen, " siger han.
Selvom Maraviroc er et lægemiddel i den såkaldte anden linje (de er ikke ordineret til den nyligt diagnosticerede HIV-patient), er dette lægemiddel meget vigtigt, fordi det er det eneste, der i øjeblikket markedsføres, og som forhindrer indtrængen af virussen i cellen, selvom, som Alcamí antyder, dette Det er ikke meningen, at det skal gribe ind i udryddelsen af virussen.
"Det er en stærk medicin med meget lidt toksicitet og en meget lang levetid, som gør det muligt at drømme om en fremtidig terapeutisk kombination, som ikke behøver at blive administreret dagligt, " siger han.
I en ideel verden kunne denne mulige kombination bestå af en blanding af to medikamenter, der vil lukke passagen for HIV i de to co-receptorer. For det første findes Maraviroc allerede, skønt denne krystal potentielt tillader udvikling af nye medikamenter, der sigter mod at blokere brugen af CCR5-korrektion af HIV. For CXCR4-co-receptoren har det imidlertid ikke været muligt at generere noget lægemiddel, skønt krystallen er blevet offentliggjort i tre år. "Alle forsøg er mislykkede på grund af toksicitet, " konkluderer Alcamí.
Kilde:
Tags:
Wellness Psykologi Cut-And-Barn
Den humane immundefektvirus (HIV) har brug for CD4-receptoren for at inficere de forskellige lymfocytter i organismen, men den skal også interagere med en af de to co-receptorer, der også findes på celleoverfladen: CCR5 eller CXCR4. Kinesiske og amerikanske forskere har formået at lave et perfekt billede af det første og tilføje dette til det, de allerede har lavet af den anden co-modtager.
Det perfekte fotografi er intet andet end en højopløselig atomstruktur af korreceptoren, hvad der kaldes en krystal, noget som ifølge direktøren for Molecular Pathology-området i National Center for Microbiology, José Alcamí, er meget vanskeligt at opnå i denne type molekyler, som retfærdiggør offentliggørelsen af dette fund i det prestigefyldte magasin 'Science'.
Som forklaret af denne ekspert, i begyndelsen af infektionen, bruger 100% af HIV CCR5-korreceptoren til at komme ind i cellen, men i hele infektionen skifter virusserne i ca. 40% af patienterne for at bruge den anden korreceptor, CXCR4. På det tidspunkt ændrer viraerne deres efternavn og går fra at blive kaldt 'fra tropisme R5' til vira 'fra tropisme X4'. For yderligere at komplicere ligningen kommer nogle vira - troperne R5X4 - ind samtidig gennem de to steder.
"Det er en dør med to låse. Derfor, når den ene af dem er blokeret med et stof, kan virussen åbne døren ved hjælp af den anden lås, " siger Alcamí. Denne farmakologiske blok er kun opnået én gang og kun på CCR5 takket være Maraviroc, et lægemiddel, der bruges i dag i seropositiver, når nogle af de kombinationer, der er indikeret til den første behandlingslinje, ophører med at fungere.
Praktiske implikationer
Den vigtigste konsekvens af fundet, der er offentliggjort i 'Videnskab', er, at fra den krystallografiske struktur af CCR5 kan nye lægemidler, der virker på dette mål, designes, hvilket således forhindrer indtræden af HIV gennem denne co-receptor. Denne idé er præcist påvirket af den redaktion, der ledsager artiklen, skrevet af forskeren ved Cornell University Per Johan Klasse. Forfatteren påpeger, at det ikke kun vil tjene til at fremstille nye lægemidler mod CCR5, men også til at forbedre viden om interaktionen af virussen med andre dele af cellerne, såsom konvolutten.
"Medikamenter kan designes, først på computeren og derefter på en rigtig måde, der nøjagtigt passer til den nyligt definerede struktur, " siger Alcamí. Men derudover kunne fundet føre hypotetisk til en betydelig forbedring af livskvaliteten for seropositive patienter. "Lige nu har vi allerede muligheden for at kontrollere virussen med en enkelt daglig pille, men i fremtiden kunne du tænke på en terapi, der vil blive administreret to eller endda en gang om ugen, " sagde Alcamí.
Krystallen af denne co-receptor sættes til andre krystaller fra andre dele af virussen, såsom dens indhylning eller integrase og protease. Alle disse strukturer har ført til udviklingen af nye lægemidler mod HIV, og det kan siges, at de har bidraget til det faktum, at virussen er gået fra at være dødelig i de fleste tilfælde til at blive kontrolleret med medicin.
En anden fordel ved opdagelsen er, at "det vil hjælpe med at forstå, hvorfor der er vira, der foretrækker en eller anden lås til at åbne indgangsdøren, " forklarer CNM-specialist.
Undersøgelsesforfatterne havde forsøgt at fremstille dette molekylære fotografi i seks år, da hovedforfatter Beili Wu fra Materia Medica valgte Scripps Research Institute til at udføre sin postdoktorale uddannelse i HIV-co-modtagere, hvor han træner i Raymond Stevens 'laboratorium, en anden af forfatterne. ”Nu hvor vi har de to-dimensionelle strukturer for de to co-receptorer, er det meget sandsynligt, at vi vil se den nye generation af terapier mod HIV, ” sagde sidstnævnte i en pressemeddelelse.
For at opnå dette højkvalitetsfotografi brugte forskerne netop det medikament, der blokerer indgangen til correceptoren, da det "stabiliserer CCR5 i en position, " forklarer Alcamí.
Den spanske forsker er fortrolig med sine kinesiske og amerikanske kollegers arbejde. Faktisk citeres der i undersøgelsen af 'videnskab' to værker, som han er medforfatter med en anden spansk forsker, Javier García Pérez og forskere fra Pasteur Institute. I en af dem definerede de, uden at komme til at "tegne" krystallen, samspillet mellem Maraceroc og den korrektur, som den fungerer på. I det andet blev nogle aspekter af lægemiddelresistens undersøgt, netop en anden potentiel nytten af opdagelsen, der også vil tjene til at begynde at forstå, hvorfor i nogle tilfælde en sådan effektiv medicin ophører med at være sådan.
Alcamí siger, at der i øjeblikket er 26 stoffer mod hiv. "Selvom 10 eller 12 kunne udelukkes, fordi de er forældede, har vi stadig 14. Prioriteten er ikke så meget at få et større antal medicin, men frem for alt molekyler, der virker på nye mål i virusscyklen, " siger han.
Selvom Maraviroc er et lægemiddel i den såkaldte anden linje (de er ikke ordineret til den nyligt diagnosticerede HIV-patient), er dette lægemiddel meget vigtigt, fordi det er det eneste, der i øjeblikket markedsføres, og som forhindrer indtrængen af virussen i cellen, selvom, som Alcamí antyder, dette Det er ikke meningen, at det skal gribe ind i udryddelsen af virussen.
"Det er en stærk medicin med meget lidt toksicitet og en meget lang levetid, som gør det muligt at drømme om en fremtidig terapeutisk kombination, som ikke behøver at blive administreret dagligt, " siger han.
I en ideel verden kunne denne mulige kombination bestå af en blanding af to medikamenter, der vil lukke passagen for HIV i de to co-receptorer. For det første findes Maraviroc allerede, skønt denne krystal potentielt tillader udvikling af nye medikamenter, der sigter mod at blokere brugen af CCR5-korrektion af HIV. For CXCR4-co-receptoren har det imidlertid ikke været muligt at generere noget lægemiddel, skønt krystallen er blevet offentliggjort i tre år. "Alle forsøg er mislykkede på grund af toksicitet, " konkluderer Alcamí.
Kilde:
