Tyrosinkinasehæmmere er lægemidler, der anvendes til behandling af kræft. Virkningen af denne gruppe stoffer er baseret på blokering af en bestemt type enzymer - tyrosinkinaser. Undersøgelser fra de sidste 30 år har vist, at disse enzymer viser øget aktivitet inden for neoplastiske læsioner. Tyrosinkinasehæmmere anvendes i målrettet terapi mod kræftceller.
Indholdsfortegnelse
- Hvad er kræftfarmakoterapi?
- Hvordan opstår neoplastiske ændringer?
- Hvad er funktionen af tyrosinkinaser?
- Hvad er virkningerne af beskadigelse af funktionen af tyrosinkinaser?
- Hvordan fungerer tyrosinkinasehæmmere?
- Ikke-receptor tyrosinkinasehæmmere
- Receptortyrosinkinasehæmmere
- Bivirkninger af tyrosinkinasehæmmere
Tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) tilhører gruppen af lægemidler, der er målrettet mod molekylær anvendelse og anvendes til behandling af kræft. Når de bruges som en del af målrettet terapi, handler de selektivt og giver betydeligt færre bivirkninger.
Hvad er kræftfarmakoterapi?
Den vigtigste metode til farmakologisk behandling af neoplastiske ændringer er kemoterapi. Som et resultat af skader kan kræftceller deles ubegrænset. De er heller ikke underlagt det naturlige celledødsprogram eller apoptose. Virkningsmekanismen for lægemidler fra denne gruppe er baseret på at blokere celledeling og indlede deres død.
Hovedproblemet med kemoterapi er, at cytostatika er toksiske for både syge og sunde celler. De blokerer celledeling i kroppen. De beskadiger især de væv, hvor der produceres store mængder nye celler, fx knoglemarv. Denne mekanisme er ansvarlig for de alvorlige bivirkninger af kemoterapi.
I øjeblikket er søgningen efter nye lægemidler mod kræft fokuseret på stoffer, der vil være skadelige for kræftceller så meget som muligt uden at ødelægge sunde. Takket være de store fremskridt inden for molekylærbiologi er det blevet muligt at skabe lægemidler, der fungerer forskelligt fra klassisk cytostatika. Denne nye tilgang er blevet kaldt målrettet terapi.
Målrettet terapi virker ved at blokere den måde, hvorpå signaler transmitteres, der stimulerer deling i kræftceller. Den fokuserer på specifik skade på transmission af information, ikke selve celledelingen. Takket være denne tilgang er nye lægemidler mere selektive over for kræftceller end klassiske cytostatika. Sådanne præparater er tyrosinkinaseinhibitorer.
Hvordan opstår neoplastiske ændringer?
Kræftceller opstår som et resultat af en mutation i DNA, dvs. det genetiske materiale, der indeholder information om deres korrekte funktion. Imidlertid fører ikke alle dets skader til kræftdannelse. Ændringen skal dreje sig om livscyklusinformation og opdeling. Sunde celler deler sig, når de modtager et signal om, at det er nødvendigt. Hvis de er beskadiget, gennemgår de apoptose eller programmeret død. Kræftceller har ikke denne regulering og deler sig derfor ude af kontrol.
DNA-mutationer kan opstå spontant alene. Neoplastiske ændringer er dog ofte forårsaget af en ekstern faktor. Disse kan være kemiske mutagener, dvs. forskellige typer toksiske stoffer, der påvirker det genetiske materiale. For eksempel er sådanne toksiner indeholdt i cigaretrøg. Der er også fysiske mutagener. Denne gruppe inkluderer forskellige typer stråling, fx UV.
Onkogene vira har også evnen til at forårsage neoplastiske ændringer. Dette skyldes den måde, hvorpå de formerer sig i humane celler. Virus introducerer deres genetiske materiale i vores DNA, der forårsager ændringer i det. Undersøgelser har vist, at nogle gange disse ændringer til syntesen af tyrosinkinaser. Disse typer af ændringer forstyrrer kroppens kontrol over celledelingens cyklusser.
Hvad er funktionen af tyrosinkinaser?
Tyrosinkinaser er enzymer, der fungerer som regulatoriske proteiner. De bruges til at transmittere information om de grundlæggende funktioner i en celle, såsom vækst, bevægelse eller opdeling. Tyrosinkinaser beskadiget af mutationer sender falske oplysninger, hvilket fører til dannelsen af neoplastiske ændringer.
Disse enzymer kan opdeles i to grupper: receptorkinaser placeret på cellemembraner og cytoplasmiske kinaser placeret inde i cellen. Receptorproteiner, der findes i membraner, modtager information udefra cellen i form af kemiske molekyler, der binder sig til dem. Sådan information kan f.eks. Være et kald til at starte celledeling.
Intracellulære tyrosinkinaser er ansvarlige for at transmittere et signal fra receptorproteiner til cellen. Stimulering af kinaser udløser en proteinkaskade, der fører til signaltransduktion til kernen. Hvis dette er information om initiering af celledeling, startes den, efter at den er blevet transmitteret af cytoplasmiske kinaser, der tidligere blev stimuleret af receptorkinaser. Dette reguleringssystem sikrer, at alle sunde celler i kroppen fungerer problemfrit.
Hvad er virkningerne af beskadigelse af funktionen af tyrosinkinaser?
Som et resultat af mutationen kan denne måde at transmittere information på i cellen blive forstyrret. Mutante tyrosinkinaser formidler kontinuerligt information om initiering af celledeling. De reguleres ikke af signalmolekyler. Dette fører til ukontrolleret cellemultiplikation og følgelig dannelsen af neoplastiske ændringer.
Mange maligniteter, herunder leukæmi, har vist sig at udvise øget aktivitet af tyrosinkinaser. De mutante proteiner i disse neoplastiske læsioner absorberer og transmitterer signaler for intensivt. Dette fører til afbrydelse af cellulære processer såsom multiplikation og programmeret død.
Dysreguleringen kan også forekomme gennem auto-sekretorisk aktivering af enzymet. På grund af en fejl stimulerer tyrosinkinase syntesen af sit eget aktivatorprotein. Dette protein aktiverer en kinase, der re-stimulerer aktivatorsyntese. Dette skaber en selvforstærkende reaktionssløjfe. Denne type fejl i funktionen af tyrosinkinaser er blevet observeret blandt andre brystkræft, ovariecancer, blærekræft og hjernecancer.
Hvordan fungerer tyrosinkinasehæmmere?
Virkningsmekanismen for tyrosinkinaseinhibitorer er baseret på binding af disse lægemidler til enzymets aktive sted. Således blokerer lægemidlet aktiveringen af tyrosinkinase. Konsekvensen er, at transmission af information til kernen om starten af en ny division stoppes.
Tyrosinkinasehæmmere er effektive lægemidler. De viser selektivitet over for neoplastiske celler, takket være hvilke de inducerer færre bivirkninger end klassiske cytostatika. Fordelen ved disse lægemidler er også, at de fleste af dem er oralt. Dette øger komforten ved indlæggelse og eliminerer komplikationer relateret til intravenøs administration. Deres brugssikkerhed såvel som den synergistiske effekt gør dem egnede til brug sammen med klassiske cytostatika.
Tyrosinkinasehæmmere anvendes nu med succes i kræftbehandling. Forskning i nye lægemidler fra denne gruppe er stadig i gang. Mange tyrosinkinasehæmmere er under klinisk udvikling.
Tyrosinkinasehæmmere er opdelt i ikke-receptor- og receptormedikamenter.
Ikke-receptor tyrosinkinasehæmmere
Lægemidler fra denne gruppe er især aktive mod kræftcellerne ved kronisk myeloid leukæmi og akut lymfocytisk leukæmi. Denne terapeutiske gruppe inkluderer:
- imatinib - det første godkendte lægemiddel, der blokerer aktiviteten af tyrosinkinaser. Det bruges til behandling af leukæmi og inoperable kræftformer i mave-tarmkanalen. Behandling med imatinib opnår en høj procentdel af remission med relativt lave toksiske virkninger. Det største problem med terapi med dette lægemiddel er resistens. Det kan udvikle sig under behandlingen, men neoplastiske læsioner kan også være primær resistente over for imatinib hos nogle patienter. Dette gælder for 20-30% af patienterne, der går i behandling for første gang
- dasatinib - bruges til behandling af kronisk myeloid leukæmi i tilfælde af imatinibresistens
- nilotinib - anvendes også til imatinib-resistens
Receptortyrosinkinasehæmmere
Denne gruppe lægemidler inkluderer hæmmere af receptorkinaser placeret på overfladen af cellemembraner. Afhængigt af typen af receptor, som inhibitoren virker på, kan den opdeles i tre typer:
Epidermale vækstfaktorreceptorinhibitorer anvendes til behandling af ondartede svulster, fx kolorektal, livmoderhalskræft, lunge- og prostatacancer.
Denne kategori inkluderer:
- gefitinib
- erlotinib
- lapatinib
Vaskulære endotelvækstfaktorreceptorinhibitorer blokerer dannelsen af nye blodkar i neoplastiske læsioner. Næsten alle neoplastiske tumorer udskiller vaskulær endotelvækstfaktor som reaktion på iltmangel. Det stimulerer dannelsen af blodkar i det neoplastiske område. Dette muliggør iltning af tumoren og dens yderligere forstørrelse. Ved at bruge hæmmere af de passende tyrosinkinaser kan denne proces blokeres. Denne gruppe lægemidler inkluderer:
- semaxinib
- vatalanib
- sunitinib
- sorafenib
Blodpladevækstfaktorreceptorinhibitorer anvendes til behandling af myeloid leukæmi, glioblastom og mange andre kræftformer. De bruges også som immunsuppressive midler ved reumatoid arthritis. Denne gruppe inkluderer:
tandutinib
leflunomid
Bivirkninger af tyrosinkinasehæmmere
Bivirkninger af disse lægemidler observeres hos over 70% af patienterne. Heldigvis har de normalt et moderat til mildt niveau af sværhedsgrad. Interstitiel lungebetændelse er en alvorlig komplikation af behandlingen, men den forekommer meget sjældent.
De mest almindelige bivirkninger:
- diarré
- hudændringer
- svaghed
- leverdysfunktion
Litteratur
- Płużański A, Piorek A. Bivirkninger af tyrosinkinasehæmmere - ledelsesretningslinjer. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. online adgang
- Tyrosinkinasehæmmere i anticancerterapi - Tyrosinkinasehæmmere i anticancerterapi, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, online adgang
- Tyrosinkinaser - Et nyt mål for kræftbehandling, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, onlineadgang
Læs flere artikler af denne forfatter
