Kronisk myeloid leukæmi (CML) er en kronisk neoplastisk sygdom i det hæmatopoietiske system. Hvad er årsagerne og symptomerne på kronisk leukocytisk leukæmi? Hvordan går behandlingen? Og hvad er prognosen?
Kronisk myeloid leukæmi (CML) myelose leukaemica chronica) tegner sig for ca. 15 procent af alle leukæmier.
Voksne lider meget oftere af det, og det diagnosticeres ekstremt sjældent hos børn.
Den højeste forekomst er mellem 45 og 55 år, mænd lider af kronisk myeloid leukæmi lidt oftere end kvinder (1.3: 1). Det er en ondartet svulst, der forekommer i befolkningen med en frekvens på ca. 1-2 / 100.000 mennesker / år.
Dens typiske træk er den klonale, patologiske vækst af den multipotente stamcelle i knoglemarven, som under indflydelse af vækstfaktorer omdannes til celler i det granulocytiske system, dvs. leukocytter (hvide blodlegemer).
Det er værd at bemærke, at de overproducerede granulocytter hos CML-patienter er funktionelt effektive og opretholder deres funktioner.
Kronisk myeloid leukæmi: risikofaktorer for CML
Kendte risikofaktorer for kronisk myeloid leukæmi inkluderer eksponering for ioniserende stråling og benzen. Imidlertid er ætiologien i de fleste tilfælde ukendt.
Kronisk myeloid leukæmi: årsager
Philadelphia-kromosomet (Ph-kromosom) påvises i genomet på 90-94 procent af mennesker, der lider af CML, hvilket er resultatet af en translokation mellem kromosomer 9 og 22, t (9,22).
Gennem genetisk test er det muligt at detektere tilstedeværelsen af fusionsgenet, BCR-Abl1-onkogenet, hvilket er resultatet af denne mutation.
Det unormale gen fører til syntese af et defekt protein med tyrosinkinaseaktivitet. Fysiologisk spiller det en vigtig rolle i, hvordan celler opfatter impulser, der driver opdeling, apoptose, differentiering og modning af knoglemarvsceller.
Bcr-abl-proteinet, der stammer fra mutationen, udviser konstant tyrosinkinaseaktivitet, hvilket resulterer i øget og ukontrolleret proliferation af den myeloide stamcelleklon.
Kronisk myeloid leukæmi: kliniske former
Der er to former for kronisk myeloid leukæmi. Opdelingen er tæt forbundet med tilstedeværelsen af Philadelphia-kromosom i patientens genom og dets fravær.
Omkring 90-94% af patienterne lider af den typiske form for CML, hvori Philadelphia-kromosomet er beskrevet, mens 5% af patienterne med atypisk CML ikke har nogen tilstedeværelse.
Disse patienter har en dårligere prognose, fordi de er resistente over for standard farmakologisk behandling.
Kronisk myeloid leukæmi: symptomer
I de tidlige stadier af kronisk myeloid leukæmi er der ingen karakteristiske symptomer på kræft. Langt størstedelen af patienterne har det godt, har en sund appetit og opretholder en konstant kropsvægt.
Sygdommen kan kun mistænkes på dette stadie af fremskridt på baggrund af laboratorieændringer i den generelle blodprøve (morfologi), hvorfor regelmæssige, forebyggende kontroller er så vigtige.
I så meget som 50% af tilfældene opdages sygdommen under rutinekontrol bestilt af en praktiserende læge.
I de senere stadier af kronisk myeloid leukæmi begynder patienter at opleve mindre typiske lidelser, der ofte undervurderes, såsom:
- træthed
- vægttab
- overdreven svedtendens
- lav feber
- knoglesmerter
- mavesmerter
- stikkende fornemmelse i venstre hypokondrium
I dette tilfælde skal du hurtigst muligt besøge din læge, som skal tale med patienten, undersøge dem og om nødvendigt bestille laboratorietests.
Mennesker, der lider af sygdomme i hæmatopoietisk system, behandles af en speciel hæmatolog, til hvem der skal henvises til en praktiserende læge.
Symptomerne præsenteret af patienter i den senere fase af sygdommen inkluderer:
- utilsigtet vægttab i en relativt kort periode (på grund af accelereret stofskifte)
- manglende appetit
- kronisk træthed, svaghed, døsighed, let træthed, nedsat træningstolerance
- overdreven svedtendens
- feber og lavgradig feber uden nogen åbenbar grund
- tilbagevendende infektioner
- hepatomegali, dvs. udvidelse af leveren, som er håndgribelig i abdominalundersøgelsen udført af en læge i den rigtige hypokondriumfremspring
- splenomegali, dvs. forstørrelse af milten, som er håndgribelig i den abdominale undersøgelse udført af en læge i venstre hypokondriumfremspring. Kan forårsage stikkende smerter i den venstre epigastriske region. I løbet af kronisk myeloid leukæmi kan milten nå meget store dimensioner og endda nå pubic symphysis (fysiologisk er det under venstre hypokondrium, det er ikke håndgribeligt ved abdominal undersøgelse)
Kronisk myeloid leukæmi: en diagnose
Laboratorietest
Blandt de typiske træk ved kronisk myeloid leukæmi, som er beskrevet i resultaterne af laboratorietests
tilhører:
- Leukocytose
Et karakteristisk træk ved kronisk myeloid leukæmi, som straks henleder en læge opmærksomhed efter at have modtaget resultaterne af en generel blodprøve (komplet blodtal), er høj leukocytose, dvs. en øget mængde leukocytter (hvide blodlegemer) i det perifere blod.
Fysiologisk bør antallet af leukocytter være i området 4,0-10,8x109 / l (4,0-10,8 tusind / µl), mens antallet af hvide blodlegemer normalt varierer fra 20-50x109 hos mennesker med CML / l (20-50 tusind / µl).
Det er værd at bemærke, at CML er leukæmi med det højeste antal leukocytter (endda over 500.000 / µl)!
Efter at have modtaget sådanne testresultater bør huslægen straks henvise patienten til en hurtig konsultation med en specialist i hæmatologi og bestille en generel blodprøve udvidet med en grundig analyse af antallet af individuelle leukocytfraktioner (blodtal med udstrygning).
Et typisk træk ved CML er det øgede antal to leukocytfraktioner - basofiler (basofili) og eosinofiler (eosinofili).
Hos patienter med meget høje hvide blodlegemer og / eller blodplader kan symptomer relateret til leukostase og dannelse af leukæmisk emboli forekomme, såsom slagtilfælde, hjerteanfald, synsforstyrrelser og også venøs trombose.
- Tilstedeværelsen af myeloblaster i det perifere blod
Fysiologisk er blastceller kun til stede i knoglemarven og er ikke beskrevet i det perifere blod.
Procentdelen af myeloblaster er et af kriterierne, der definerer sygdomsstadiet. Tilstedeværelsen af mellem 10 og 19% af myeloblaster indikerer sygdommens accelerationsfase, mens> 20% informerer lægen om en eksplosionskrise.
- Anæmi
Normalt, øget eller nedsat antal blodplader afhængigt af sygdomsstadiet.
Øget koncentration af urinsyre i blodserumet - skyldes øget cellulær metabolisme i løbet af en proliferativ sygdom.
- Forhøjede niveauer af lactatdehydrogenase (LDH)
Det skyldes øget cellulær metabolisme i løbet af en proliferativ sygdom.
Signifikant reduceret aktivitet af alkalisk phosphatase i leukocytter (et karakteristisk træk ved CML, i andre myeloproliferative sygdomme øges aktiviteten af dette enzym).
- Knoglemarvsfibrose
Det sker i det senere, avancerede stadium af sygdommen.
Knoglemarvsundersøgelse
For at fastslå diagnosen bestiller lægen en histopatologisk undersøgelse af knoglemarven. For at indsamle knoglemarv til undersøgelse skal der udføres en fin nåleaspirationsbiopsi eller perkutan knoglemarvsbiopsi, dvs. invasive procedurer udført på hospital.
- BAC (Fine Needle Aspiration Biopsy) indebærer opsamling af knoglemarven ved hjælp af en specialnål med en sprøjte.
- Perkutan knoglemarvsbiopsi indebærer at tage et knoglefragment sammen med knoglemarven med en tyk, skarp nål efter forudgående anæstesi af huden.
Knoglemarven tages oftest fra et af de iliacale knogler (de danner bækkenet sammen med skam-, ischial- og sakrumben) og mere præcist fra den bageste øvre iliac-rygsøjle og brystbenet.
Den valgte metode er finnål knoglemarvsaspiration, men i nogle tilfælde tilvejebringer denne metode ikke materiale til test på grund af knoglemarvsfibrose.
I dette tilfælde skal der udføres en perkutan knoglemarvsbiopsi.
Resultaterne af knoglemarvsundersøgelse hos patienter med kronisk myeloid leukæmi viser et rige cellebillede af knoglemarven med en overvejelse af det granulocytiske system og tilstedeværelsen af en øget mængde granulocytopoietiske forløbere ("venstre skift", dvs. udseendet af yngre former for myeloide celler i blodet).
Udførelse af en finnåls aspirationsbiopsi er nødvendig på grund af behovet for at vurdere procentdelen af eksplosioner, som gør det muligt at bestemme scenen for neoplastisk sygdom samt at udføre en cytogenetisk test, hvor karyotypen af knoglemarvsceller vurderes.
Cytogenetisk og biomolekylær forskning
Cytogenetisk (materiale indsamlet fra knoglemarv) og biomolekylært (materiale opsamlet fra perifert blod) hos patienter med kronisk myeloid leukæmi betragtes som den "guldstandard" i diagnose og behandlingsovervågning.
Det viser tilstedeværelsen af Philadelphia-kromosomet og fusionsgenet, BCR-Abl1-onkogenet, hvilket er resultatet af en t-mutation (9,22).
Det er ikke mindst vigtigt at bestemme diagnosen kræft, behandlingsmetoden og dens prognose, men også i overvågningen af respons på terapi.
Behandling af kronisk myeloid leukæmi overvåges ved at tælle antallet af celler, der indeholder Philadelphia-kromosomet.
En komplet cytogenetisk reaktion på behandling betragtes som en tilstand, hvor der ikke findes nogen Ph + -celler i det testede materiale, og en delvis cytogenetisk respons - når antallet af Ph + -celler ligger mellem 1 og 35%.
Kronisk myeloid leukæmi: kliniske faser af den typiske form
Kronisk myeloid leukæmi har en tre-fase forløb. Der er 3 stadier af sygdomsfremgang:
- kronisk fase (stabil kronisk periode)
På dette stadium er sygdommen normalt hemmeligholdt uden typiske kliniske symptomer. Patienter kan mærke træthed, nattesved eller nedsat træningstolerance. 85% af patienterne diagnosticeres på dette stadium af fremskridt med neoplastisk sygdom, hvilket er en gunstig prognose. Det tager gennemsnitligt 3-5 år. - accelerationsfase (accelerationsperiode)
Denne periode af sygdommen diagnosticeres, når procentdelen af myeloblaster i det perifere blod ifølge WHO er mellem 10 og 19%. Patienter udvikler de første kliniske symptomer på neoplastisk sygdom, såsom miltforstørrelse, feber, leukocytose, anæmi og trombocytopeni. Patienternes medianoverlevelse i denne fase af sygdommen er 1-2 år. - blastisk fase (ruff, blastisk krise)
Den tredje fase af sygdommen er kendetegnet ved procentdelen> 20% af myeloblaster og promyelocytter i det perifere blod (det tidligere kriterium er> 30%). Forløbet af en eksplosionskrise er svær, svarende til akut leukæmi, karakteriseret ved resistens over for behandling og dårlig prognose, normalt dødelig. Patienternes medianoverlevelse er 3-6 måneder. Ifølge litteraturen fremskynder rygning betydeligt starten på en eksplosionskrise hos mennesker, der lider af kronisk myeloid leukæmi!
KRITERIER FOR DIAGNOSEN AF ACELERATIONSFASEN OG DEN BLASTISKE INDBRYDELSE AF KRONISK LEELONOMA AF VERDENSSUNDHEDSORGANISATION (WHO)
ACCELERATION FASE KRITERIER (tilstedeværelse> = 1 symptom)
- Perifert blod eller knoglemarvssprængninger 10-19%
- basofili> = 20%
- thrombocytopeni <100.000 / µl
- trombocytopeni> 1mn / µl (ildfast)
- klonal cytogenetisk udvikling (yderligere kromosomafvigelser)
- miltforstørrelse eller leukocytose ildfast til behandling
BLASTIC BREAKTH CRITERIA (tilstedeværelse> = 1 symptom)
- eksplosionsprocent> = 20%
- ekstramedullær leukæmi infiltrerer
KRITERIER FOR DIAGNOSEN AF ACELERATIONSFASEN OG DET BLASTISKE BRODE AF KRONISK LEUKEMI AF ELN (European Leukemia Net)
FORKLARINGSFASEKRITERIER
- 15-29% eksplosioner i blodet eller knoglemarven
- 30% af eksplosioner og promyelocytter i blod eller knoglemarv i alt, men <30% af eksplosioner alene
- procentdel af basofiler i perifert blod eller knoglemarv> = 20%
- langvarig trombocytopeni <100G / l uden relation til terapi
- fremkomsten af klonal udvikling i Ph (+) celler
BLASTISKE FASEKRITERIER
- eksplosioner tegner sig for> = 30% af perifere blodleukocytter eller marvkerneholdige celler
- ekstramedullær blastproliferation
VURDERING AF RISIKOEN FOR FREMSKRIDT I PATIENTER MED KRONISK MEJELÆDER
Risikoen for kronisk myeloid leukæmiprogression vurderes ved hjælp af Hasford-formlen, der tager højde for patientens alder, miltstørrelse under kystbuen, procentdel basofiler (basofiler), procentdel af eosinofiler og antal blodplader. Baseret på resultaterne skelnes der mellem tre grupper af patienter: lav, mellemliggende og høj risiko for sygdomsprogression.
Kronisk myeloid leukæmi: behandling
Der er flere metoder til behandling af kronisk myeloid leukæmi, en specialisthæmatolog beslutter, hvilket behandlingsregime der er passende for patienten under hensyntagen til hans alder, helbredstilstand, risikoindeks og tilgængeligheden af lægemidler. Målet med terapien er at gennemføre en kur eller opnå den længst mulige overlevelse.
- Knoglemarvstransplantation
Oftest udføres allogen knoglemarvstransplantation efter myeloablativ behandling. Det er den eneste behandlingsmetode, der giver patienten en chance for fuld bedring.
Modtagere transplanteres med knoglemarv taget fra en donor af samme art, oftest fra familie og slægtninge. I mangel af pårørende, der kan donere knoglemarv til transplantation, er transplantation fra ikke-relaterede mennesker også mulig, desværre er en sådan donor vanskelig at finde.
Betingelsen for at kvalificere sig til allogen knoglemarvstransplantation er patientens alder under 55-60 år. alder.
Det er rapporteret i litteraturen, at de bedste resultater i behandlingen af kronisk myeloid leukæmi opnås, når knoglemarvstransplantation udføres i det første år af sygdommen i den første kroniske fase, og donoren er et søskende til patienten i overensstemmelse med det største histokompatibilitetskompleks HLA (Human Leukocyte Antigener). .
Denne behandlingsmetode anses for at være den mest gavnlige for patienter, når de anvendes i de tidlige stadier af CML.
Sandsynligheden for helbredelse estimeres til 40-70%, når knoglemarvstransplantation udføres i den kroniske fase af sygdommen, 10-30% i accelerationsfasen og mindre end 10% under eksplosionsfasen (den er derefter belastet med en høj risiko for død).
Det er værd at bemærke, at knoglemarvstransplantation er belastet med en række komplikationer, hvoraf den mest almindelige i praksis er Graft versus Host Disease (GvHD).
Det er den største dødsårsag hos mennesker, der behandles med denne metode. Det er vist, at sandsynligheden for akut GvHD hos patienter efter knoglemarvstransplantation er 47% og hos kroniske patienter - 52%.
- Farmakoterapi
Imatinib (tyrosinkinase-blokker)
Det er det valgte lægemiddel hos patienter, for hvem knoglemarvstransplantation ikke er mulig af forskellige årsager.
Interferon alfa
Det er et lægemiddel, der anvendes til patienter med den typiske form for kronisk myeloid leukæmi. Det er bevist, at det hos 30% af patienterne forårsager en langvarig, høj cytogenetisk respons og forlænger patienternes levetid med gennemsnitligt 20 måneder sammenlignet med behandling med hydroxycarbamid. Det bruges ofte i kombination med cytarabin eller hydroxyurinstof.
Hydroxycarbamid (hydroxycarbamid)
Farmaceutisk middel, der anvendes i den indledende fase af behandlingen af kronisk myeloid leukæmi, til at reducere massen af leukæmiceller såvel som til symptomatisk og palliativ behandling.Det anvendes også, når patienten ikke er kvalificeret til knoglemarvstransplantation på grund af helbred, alder eller comorbiditeter og ikke har opnået klinisk forbedring efter behandling med interferon alfa og imatin.
- Leukepheresis
Leukaferese er en metode til øjeblikkelig reduktion af antallet af leukocytter i det perifere blod ved brug af professionelle centrifugalcellseparatorer.
Denne behandling udføres kun i specialiserede centre, der har det nødvendige udstyr. Det består i at udføre to intravenøse punkteringer i begge albuer efter desinficering af injektionsstederne.
Perifert fuldblod opsamles fra en vene på den ene øvre del til en separator, hvor hvide blodlegemer er adskilt fra de resterende blod- og plasmamorfotiske elementer.
Ved afslutningen af proceduren vender blodet, der er forarmet af den store mængde leukocytter tilbage til blodbanen gennem punktering af det andet øvre lem.
Denne metode anvendes kun i ekstraordinære situationer, når lægen ønsker at undgå eksponering for specialiseret farmakologisk behandling, fx under graviditet, og i tilfælde af meget høj leukocytose, som udgør en risiko for leukæmiemboli.
Denne procedure er imidlertid dyr og teknisk kompliceret og bruges derfor sjældent i praksis.
Kronisk myeloid leukæmi: remissionsvurdering og opfølgning
Ikke kun under behandlingen, men også efter afslutningen af behandlingen er det meget vigtigt at være i konstant kontakt med den hæmatolog, der behandler terapien, og udføre de foreskrevne opfølgningstest.
Disse er blodtællingstest, biokemiske tests (til vurdering af mulig toksicitet og effekter på leveren), cytologiske og cytogenetiske tests af knoglemarven og molekylære tests af mængden af BCR / ABL-transkription.
Vurderingen af molekylær remission udføres hver 3. måned i det første behandlingsår og derefter hver 6. måned i de følgende år, mens patienten stadig er i remission.
Kronisk myeloid leukæmi: differentiering
Kronisk myeloid leukæmi skal adskilles fra andre former for myeloproliferative neoplasmer med knoglemarvsfibrose, leukæmiske reaktioner såvel som kronisk neutrofil leukæmi og kronisk myelomonocytisk leukæmi. Imidlertid er Philadelphia-kromosomet fraværende i disse sygdomstilstande!
Kronisk myeloid leukæmi: prognose
Medianoverlevelsen for mennesker med kronisk myeloid leukæmi er ca. 3-6 år. Efter knoglemarvstransplantation observeres 10-års overlevelse hos ca. 55% af patienterne.
30% af patienterne, der kun fik farmakologisk kemoterapi, lever 5 år efter afslutningen af behandlingen (den gennemsnitlige overlevelsestid for patienter behandlet med hydroxycarbamid er 3-4 år).
Komplet opsving er kun mulig med en allogen knoglemarvstransplantation. Det er meget vigtigt at diagnosticere en neoplastisk sygdom på et tidligt tidspunkt og starte behandlingen i et specialiseret center.
