Tumornekrosefaktorer. TNF-alfa til behandling af kræft

Tumornekrosefaktorer er proinflammatoriske cytokiner. Dette betyder, at de er proteiner, der er involveret i at forårsage betændelse. To typer af disse cytokiner er blevet genkendt: TNF-alfa og TNF-beta. Navnene på disse proteiner er en forkortelse for tumornekrosefaktor, hvilket betyder tumornekrosefaktor. Hvordan fungerer tumornekrosefaktorer? Hvordan bruges TNF-alfa-hæmmere til behandling af sygdomme?

Indholdsfortegnelse

1. Hvad er apoptose?
2. Hvordan fungerer tumornekrosefaktorer?
3. Hvordan påvirker TNF-alfa neoplastiske ændringer?
4. Hvor kommer den dobbelte virkningsmekanisme af TNF-alfa fra?
5. Hvilke symptomer forårsager en stigning i TNF-niveauer i kroppen?
6. TNF-alfa som et lægemiddel
7. TNF-alfa-hæmmere som lægemidler
8. TNF-hæmmere til behandling af reumatoid arthritis
9. TNF-hæmmere til behandling af kræft
10. Naturligt forekommende TNF-hæmmere

Tumornekrosefaktorer aktiverer processen med planlagt selvmordscelledød, dvs. apoptose. Det er en mekanisme, der beskytter kroppen mod overdreven multiplikation af genetisk muterede celler. Når apoptoseprocessen mislykkes, forekommer kræftfremkaldende virkning. De pro-apoptotiske evner ved TNF-alfa har fundet klinisk anvendelse i anticancerterapi.

Brug af dette lægemiddel er desværre forbundet med alvorlige bivirkninger. TNF-alfa administreres kun sjældent lokalt til tumorområdet.

På den anden side har TNF-hæmmere et meget bredere terapeutisk potentiale, som på grund af deres immunsuppressive og immunmodulatoriske virkninger almindeligvis anvendes til behandling af autoimmune sygdomme.

Hvad er apoptose?

Apoptose spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af ​​balancen i processerne til at skabe og dø celler i menneskekroppen. Det patologiske fænomen, der skyldes hæmning af planlagt celledød, er dannelsen af ​​neoplasmer. En af mekanismerne, der inducerer apoptose, er aktivering af receptorer placeret i cellemembranen. Disse membranstrukturer kaldes dødsdomæner. Deres aktivering sker blandt andet efter binding af et passende signalmolekyle, fx TNF-alfa.

Når apoptose initieres på grund af stimulering af receptorer af aktivatorsubstansen, følger den udøvende fase meget hurtigt. Passende enzymer nedbryder byggestenene til proteiner i cellen. DNA'et i kernen kondenseres og skæres derefter i stykker. Til sidst bliver hele cellefragmentet ind i apopototiske kroppe, som er opslugt af immunfeederceller. Den udskillede TNF-alfa har evnen til at tiltrække neutrofiler og stimulere fagocytose. Dette er vigtigt for at fjerne de apoptotiske celler, der er tilbage fra cellen.

På grund af processen med apoptose trænger ikke cellulære enzymer ind, og sunde væv beskadiges ikke under ødelæggelsen af ​​den muterede celle.

Hvordan fungerer tumornekrosefaktorer?

Tumornekrosefaktorer produceres af celler i immunsystemet, hovedsageligt monocytter og makrofager. Frigivelsen af ​​TNF stimuleres af sådanne stimuli som:

• endotoksiner
• kræftceller
• bakterietoksiner
• parasitter
• vira
• visse lægemidler

TNF's primære rolle er at regulere aktiviteten af ​​immunceller. TNF, som er et endogent, dvs. proinflammatorisk stof produceret af kroppen. Det har evnen til at inducere feber, betændelse og hæmme processen med kræftdannelse. Det er også involveret i at blokere replikationen af ​​vira og generere et immunrespons i form af sepsis.

Forskning viser, at deregulering af TNF-produktion er involveret i udviklingen af ​​mange sygdomme. Dette inkluderer Alzheimers sygdom, kræft, svær depression, psoriasis og inflammatorisk tarmsygdom (IBD).

Hvordan påvirker TNF-alfa neoplastiske ændringer?

Tumornekrosefaktorer er to gange modsat kræftfremkaldende. Dette betyder, at de, afhængigt af dosis, kan have anticanceregenskaber eller stimulere dannelsen af ​​metastaser.

Lave niveauer af TNF stimulerer væksten af ​​tumormasse. Under dens indflydelse hæmmes apoptosen af ​​mutante celler, mens sunde celler, der omgiver den neoplastiske læsion, påvirkes. Samtidig klæber syge celler sig i højere grad til det vaskulære endotel. Dette fører til deres rejse gennem karene, hvilket resulterer i spredning af neoplastiske ændringer gennem kroppen. TNF-alfa niveauer stiger, når visse kræftformer udvikler sig. Det høje niveau af dette stof i blodet viser negativt intensiveringen af ​​sygdomsprocesser. Derfor anvendes måling af TNF-alfa til diagnostik.

Høje koncentrationer af TNF-alfa inducerer hæmoragisk nekrose af faste tumorer. Dette stof skader endotelet i tumorens blodkar. Det hæmmer også vækst, multiplikation og funktion af celler, både syge og sunde. Denne kendsgerning resulterer blandt andet i den høje toksicitet af TNF-alfa, der anvendes som et anticancerlægemiddel.

Hvor kommer den dobbelte virkningsmekanisme af TNF-alfa fra?

Disse to modsatrettede virkninger forårsaget af tumornekrosefaktor skyldes det dosisafhængige respons forårsaget af stimulering af dødsreceptorer af dette stof. Efter deres aktivering er der to mulige udviklingsstier i cellen. En af dem er aktivering af processer, der sigter mod at forsvare cellen mod døden. Dette fører til syntese af en lang række proteiner, der er involveret i overlevelse og multiplikation af celler.

Den anden mulige reaktion er at indlede den apoptotiske vej. Takket være det stoppes multiplikation og differentiering af kræftceller. TNF-induceret celledød spiller imidlertid en mindre rolle sammenlignet med dens overvældende rolle i inflammation. Tumornekrosefaktoren aktiverer immunsystemets celler. Det øger absorptionsevnen for neutrofiler og stimulerer multiplikation og specialisering af T- og B-lymfocytter, hvilket hjælper med at aktivt fjerne neoplastiske ændringer.

Hvilke symptomer forårsager en stigning i TNF-niveauer i kroppen?

En lokal stigning i TNF-koncentration forårsager de vigtigste symptomer på betændelse:

• højere temperatur
• ødem
• rødme
• smerte
• tab af organfunktion

Systemiske høje niveauer af TNF producerer symptomer svarende til hypotensivt chok. Dette er en tilstand, hvor der er multiorgansvigt og bevidsthedstab som følge af kroppens akutte reaktion på dette stof. Derfor administreres TNF-alfa som et anticancerlægemiddel kun lokalt i tumoren.

Langvarig eksponering for lave niveauer af TNF forekommer under udviklingen af ​​neoplastisk sygdom. Denne langvarige tilstedeværelse af en forhøjet tumornekrosefaktor forårsager spildsyndrom.

Øgede niveauer af TNF-alfa i kroppen er forbundet med øget modtagelighed for allergier. Dette stof kan også være involveret i udviklingen af ​​astma. Forskere forbinder nu oprindelsen af ​​mange autoimmune sygdomme med unormale niveauer af vækstfaktor i kroppen.

TNF-alfa som et lægemiddel

Historien om TNF-alfa inden for medicin begyndte i slutningen af ​​det 19. århundrede. New York-baseret kirurg William Coley observerede en ondartet tumor krympet efter topisk injektion af streptococcus-bakterier Streptococcus pyogenes. I den næste fase af arbejdet begyndte forskeren at bruge mikroorganismer dræbt af høj temperatur. Undersøgelser har vist, at tumorkrympning ikke var forbundet med selve de levende bakterier, men med de stoffer, der er en del af deres cellevægge. Hæmorragisk fibrosarkomnekrose udviklet hos forsøgsdyr, der administreres polysaccharider, som er en del af bakteriecellevæggene.

I 1975 blev et cytokin isoleret, der dannes i immunresponset mod det bakterielle polysaccharid, der blev opdaget af William Coley. Det viste sig, at det er dette immunprotein og ikke bakterielle stoffer, der forårsager hæmoragisk nekrose af tumorer. Stoffet fik navnet "tumornekrosefaktor alfa"eller kort sagt TNF-alpha.

Tumornekrosefaktor alfa er blevet brugt som et lægemiddel mod kræft. På grund af dets stærke toksiske virkning på kroppen kan det ikke administreres systemisk. Det bruges kun topisk til behandling af tumorer. Der udføres stadig forskning for at modificere dette stof for at opnå et lægemiddel med nedsat toksicitet og øget effektivitet.

TNF-alfa-hæmmere som lægemidler

TNF-hæmmere er lægemidler, der undertrykker det fysiologiske respons på tumornekrosefaktor (TNF) som en del af det inflammatoriske respons.

Tumornekrosefaktor er involveret i udviklingen af ​​autoimmune og immunsygdomme. Denne gruppe af lidelser inkluderer sygdomme som:

• rheumatoid arthritis
• ankyloserende spondylitis
• inflammatorisk tarmsygdom
• psoriasis
• pyoderma
• ildfast astma

Derfor forskes der stadig i nye TNF-hæmmere, der kan bruges til behandling af disse sygdomme.

På grund af TNF-alfas rolle i fjernelse af kræftceller stimulerer inhibitorer af dette protein dannelsen af ​​neoplastiske ændringer såsom lymfomer. Andre bivirkninger af disse lægemidler inkluderer:

• infektioner (især reaktivering af latent tuberkulose)
• hjertefejl
• autoantistofinduktion
• reaktioner på injektionsstedet

Inhibering af TNF-aktivitet kan opnås med monoklonale antistoffer. Denne gruppe lægemidler inkluderer:

• infliximab
• adalimumab
• certolizumab
• golimumab

Blokering af TNF-aktivitet kan også induceres ved anvendelse af et rekombinant receptorprotein, der blokerer tumornekrosefaktorreceptoren. Lægemidlet, der fungerer på denne måde, er etanercept.

TNF-hæmmere til behandling af reumatoid arthritis

Tumornekrosefaktor har vist sig at spille en nøglerolle i udviklingen af ​​reumatoid arthritis. TNF-niveauer har vist sig at stige i både synovialvæske og synovium hos patienter med reumatoid arthritis. Dette fører til lokal betændelse.

Den kliniske anvendelse af TNF-hæmmere ved reumatoid arthritis er bevist af Marc Feldmann og Ravinder N. Mainia. Anti-TNF-lægemidler hjælper med at eliminere den unormale aktivitet af B-celler, der er ansvarlige for sygdommens udvikling.

Terapi, der kombinerer TNF-hæmmere med methotrexat, har også vist sig at være mere effektiv til at genoprette livskvaliteten for patienter med reumatoid artrit sammenlignet med enkeltmedicinsk behandling.

TNF-hæmmere til behandling af kræft

På grund af den tidligere beskrevne deltagelse af TNF i dannelsen af ​​metastaser, har hæmmere af dette stof fundet anvendelse som potentielle lægemidler mod kræft.

Anti-TNF-terapi har kun vist moderat effekt ved behandling af kræft.

Infliximab, en hæmmer af TNF-alfa, producerer langvarig stabilisering af sygdommen hos nogle patienter.

Et andet lægemiddel i denne gruppe, etanercept, er blevet undersøgt til behandling af patienter med brystkræft og ovariecancer. Det viste også stabilisering af sygdomstilstanden hos patienter.

På den anden side har undersøgelser af brugen af ​​disse lægemidler til behandling af patienter med avanceret kræft i bugspytkirtlen ikke vist en tilfredsstillende virkning sammenlignet med placebo.

Naturligt forekommende TNF-hæmmere

Nylige undersøgelser viser, at også aktive stoffer indeholdt i planter kan have evnen til at hæmme TNF-alfa. Disse egenskaber har curcumin, der findes i gurkemeje og catechiner afledt af grøn te.

Der er også undersøgelser, der antyder, at de antiinflammatoriske egenskaber ved cannabis og Echinacea er forbundet med hæmning af tumornekrosefaktor.

Kilder:

1. Rollen af ​​tumornekrosefaktor (TNF) og dens receptorer i periodontitis baseret på litteraturen, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, s. 49-51
2. Dødsreceptorer - det molekylære mål for kræftlægemidler, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Tumornekrosefaktorsignalering". Celledød er forskellig. 10 (1): 45–65. online adgang
4. Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1 signalering: en smuk sti". Science.296 (5573): 1634–5., Online adgang
5. Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Regulering af spredning, overlevelse og apoptose af medlemmer af TNF-superfamilien". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. online adgang
6. Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (maj 2006). "Alkylamider fra Echinacea er en ny klasse af cannabinomimetika. Cannabinoid type 2-receptorafhængige og uafhængige immunmodulatoriske virkninger". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. online adgang
7. Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (januar 2017). "TLR-signalering og proinflammatoriske cytokiner som drivkræfter for tumorigenese". Cytokin. 89: 127-135. online adgang
8. Feldmann M, Maini RN (oktober 2003). "Lasker Clinical Medical Research Award. TNF defineret som et terapeutisk mål for reumatoid arthritis og andre autoimmune sygdomme". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. online adgang

Om forfatteren

Sara Janowska, MA ph.d.-studerende i tværfaglige doktorgradsstudier inden for farmaceutiske og biomedicinske videnskaber ved det medicinske universitet i Lublin og Institut for bioteknologi i Białystok. En kandidatgrad i farmaceutiske studier ved det medicinske universitet i Lublin med speciale i plantemedicin. Hun opnåede en kandidatgrad, der forsvarede en afhandling inden for farmaceutisk botanik om antioxidantegenskaberne af ekstrakter opnået fra tyve mosearter. I øjeblikket beskæftiger han sig med syntese af nye anticancerstoffer og undersøgelse af deres egenskaber på kræftcellelinjer. I to år arbejdede hun som en farmaceut i et åbent apotek.

Læs flere artikler af denne forfatter