Mandag 6. maj 2013.- Kritisk sygdom, et eksempel på svær akut fysisk stress, ledsages ofte af hypercortisolæmi, der er proportional med sygdommens sværhedsgrad. Denne observation er altid blevet tilskrevet aktiveringen af den stressinducerede hypothalamisk-hypofyse-binyrebarmakse og til produktionen af cortisol som svar på stigningen i corticotrophin.
Imidlertid er dette stressrespons muligvis ikke tilstrækkeligt til at forbedre udviklingen hos patienter med relativ binyreinsufficiens. Vermes et al. De rapporterede kun kortvarig forhøjelse af corticotrophin-niveauer under kritisk sygdom, mens cortisol-niveauer forblev forhøjede. Denne paradoksale dissociation mellem cortisol- og corticotrophin-niveauer er også blevet observeret under andre stressforhold.
Ud over de alternative aktivatorer til cortisolproduktion, såsom proinflammatoriske cytokiner, kunne en anden forklaring på stigningen i cortisol med kortikotrophinundertrykkelse være den lavere nedbrydning af cortisol.
De vigtigste ruter for cortisol-clearance er leveren (gennem A-ringreduktaser ) og nyrerne (gennem 11a-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 , som omdanner kortisol til kortison). Denne nedbrydning af cortisol kompenseres ved dens regenerering fra cortison via 11a-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11a-HSD1) i leveren og adiposevævet. Reguleringen af disse enzymer er kompleks.
På den anden side hos kritisk syge patienter kunne høje niveauer af cirkulerende galdesyrer have en stærk undertrykkende magt over ekspressionen og aktiviteten af enzymer, der metaboliserer cortisol.
Forfatterne postulerer, at cortisolmetabolismen reduceres under kritisk sygdom, hvilket bidrager til vedvarende hypercortisolæmi, der favoriserer negativ feedback fra kortikotrophin.
For at evaluere de vigtigste enzymer, der metaboliserer cortisol, blev 5 aspekter af deres metabolisme testet hos 158 patienter i en intensivafdeling (ICU), som blev sammenlignet med 64 kontroller:
a) daglige niveauer af corticotrophin og cortisol;
b) plasma-cortisol-clearance, metabolisme og produktion under infusion af deuterium-mærkede steroidhormoner som sporstoffer;
c) plasmaclearance af 100 mg hydrocortison;
d) cortisolmetabolitniveauer i urinen og,
e) niveauer af messenger RNA (mRNA) og proteiner i leveren og fedtvævet.
Det blev fundet, at cirkisolniveauer i cirkulation hos patienter, der blev indlagt på ICU, var højere end i kontroller, mens corticotrophinniveauer var lavere. Hos patienter var cortisolproduktionen 83% højere med en reduktion i clearance> 50% under infusion af sporstofferne og også efter administration af 100 mg hydrocortison.
Alle disse faktorer repræsenterede en stigning i plasma-cortisolniveauer med en faktor på 3, 5 sammenlignet med kontroller. Ændringen af cortisol-clearance var også korreleret med en lavere cortisol-respons på corticotrophin-stimulering. Reduktionen i cortisolmetabolismen var forbundet med en nedsat inaktivering af cortisol i leveren og nyrerne, hvilket fremgår af mængderne af urin cortisol, kinetiske sporstoffer og evaluering af leverbiopsiprøver.
I denne undersøgelse blev forhøjede cortisolniveauer hos kritisk syge patienter kun delvist forklaret med en 83% stigning i cortisolproduktion sammenlignet med kontroller. Fordi corticotrophin-niveauer paradoksalt nok var lave i patientgruppen, mistænkes eksistensen af mekanismer, der afhænger af den hypothalamiske hypofyse-binyre-akse. Forfatterne bekræftede, at ændringen af cortisol-clearance bidrog til hypercortisolæmi, en virkning, der allerede blev observeret i undersøgelser udført i 1950'erne, før implementeringen af UTI'er.
Reduktionen i cortisol-clearance kunne forklares ved undertrykkede niveauer af A-ringsreduktaser og 11p-HSD2. Under andre omstændigheder, hvor cortisolmetabolismen reduceres, såsom medfødt 11a-HSD2-mangel, resulterer negativ feedback fra hypothalam-hypofyse-binyrebuen i kompenserende regulering under cortisol-sekretion, med lavere niveauer af kortikotrophin og adrenokortikal atrofi. Forhøjede cortisolniveauer og produktion hos patienter, der behandles i UTI, afspejler tilstedeværelsen af permanent stimulering af cortisolsekretion.
I nærvær af lave corticotrophin-niveauer kan en forklaring være den øgede følsomhed over for corticotrophin. Forfatterne mener imidlertid, at dette forekommer umuligt under kritisk sygdom, i betragtning af at cortisols svar på corticotrophin-stimulering ikke øges. Mest sandsynligt, siger de, er der andre stoffer involveret, såsom neuropeptider, catecholamines eller cytokiner, især fordi cytokinniveauet var meget højt og positivt korreleret med cortisolproduktion.
Cytokiners rolle er også bekræftet ved konstateringen af, at kun patienter med udtalt betændelse havde et højere produktionsniveau af cortisol end kontroller, mens cortisol-clearance blev undertrykt uanset inflammatorisk status. Forfatterne oplyser, at det hos patienter med reduceret cortisol-clearance stadig er nødvendigt at undersøge, om adrenokortikal atrofi er forbundet med en vedvarende reduktion i aktiveringen af kortikotrophinreceptorer i adrenokortikale celler.
Imidlertid bemærker de, denne mekanisme ville forklare den høje forekomst af binyre vaskulær ustabilitet hos kirurgiske patienter med langvarig kritisk sygdom, "hvilket understøttes af vores iagttagelse af, at patienter, der i det mindste reagerer på kortikotrophinstimulering, havde produktion og lavere cortisol-clearance på trods af et lignende basalt cortisol-niveau sammenlignet med andre patienter. "
Selvom hver separat undersøgelse indikerer dette, hjælper bekræftelsen af resultaterne ved hjælp af flere tilgange til at drage konklusioner. Udskillelse af urin cortisol var forhøjet hos kritisk syge patienter, men cortisolmetabolitniveauer var normale eller lave på trods af øget cortisolproduktion; Dette mønster er meget forskelligt fra Cushings syndrom mønster.
Hos kritisk syge patienter indikerer mængden af urin cortisolmetabolitter en lavere aktivitet af A-ringsreduktaser og nettoundertrykkelse af cortisol til kortisonpassage. Denne fortolkning blev bekræftet af lave niveauer af mRNA og protein og af den lave aktivitet af A-ringreduktaser i leverbiopsiprøver.
Forfatterne beklager ikke at have haft nyreprøver for at kvantificere niveauerne af 11-HHSD2, men hos kritisk syge patienter viste undersøgelsen med stabile isotoper en ændring af kortisonproduktionen, hvilket indikerede, at aktiviteten af 11-HHSD2 var slettet.
På den anden side blev aktiviteten af 11a-HSD1-proteinet og enzymet i biopsiprøverne og genereringen af cortisol D3 in vivo ikke ændret, så det er umuligt, at den ændrede cortisol-regenerering fra Kortison repræsenterer en vis rolle hos patienter. "Selvom teoretisk hypoperfusion af organer, der metaboliserer cortisol, kunne reducere nedbrydning af cortisol, " siger forfatterne, "forklarer denne faktor ikke vores fund.
I modsætning hertil er kendt galdesyrer for at være konkurrencedygtige inhibitorer og undertrykkere af transkriptionen af cortisolmetaboliserende enzymer. Disse observationer hos patienter og dyr med kolestase forklarer hæmningen af glukokortikoidmetabolisme ved galdesyrer.
Den negative sammenhæng mellem ekspression og aktivitet af A-ringsreduktaser og cirkulerende galdesyreniveauer indikerer, at høje niveauer af galdesyrer hos kritisk syge patienter kan reducere cortisolmetabolismen, en hypotese, der endnu ikke er bekræftet af andre undersøgelser. "
Blandt begrænsningerne i deres undersøgelse nævner forskerne:
For det første kunne det have været ideelt at dokumentere alle ændringer i en enkelt patientpopulation, hvilket ikke var muligt, delvis af etiske grunde. De bekræfter imidlertid, at de 5 grupper af patienter blev sammenlignet, og resultaterne af alle undersøgelser bekræftede deres hypotese om reduktion af cortisol-nedbrydning.
For det andet blev biopsiprøver opnået ved obduktioner, hvilket kunne have frembragt fejl. De siger imidlertid, at reduceret cortisol-clearance også blev observeret hos patienter, der overlevede.
Disse fund har kliniske konsekvenser.
"Vores data indikerer, at et lavt kortisolrespons på corticotrophin-stimulering ikke nødvendigvis afspejler binyreinsufficiens."
Eksistensen af hypercortisolæmi under den kritiske sygdom, der stammer fra reduktionen af cortisol-nedbrydning "ændrer vores viden om stressresponsen."
Den lavere inaktivering af cortisol kan være vigtig ikke kun for at øge dets cirkulationsniveauer, men også for at øge cortisolniveauer og aktivitet i vitale væv, der udtrykker hæmmende enzymer. Men i praksis indikerer dataene, at "stressdoserne" af hydrocortison (200 mg / dag), der bruges til at erstatte cortisolproduktion hos kritisk syge patienter med mistænkt binyreinsufficiens, er minus 3 gange højere.
Endelig siger de, "vores data viser, at en lav cortisol-reaktion på corticotrophin-stimulering ikke nødvendigvis afspejler binyreinsufficiens, da cortisolproduktion hos kritisk syge patienter ikke er subnormal og undertrykkelse af cortisol-clearance opretholder hypercortisolemia. "Derfor kan vores resultater hjælpe med at forklare, hvorfor forsøgene, der undersøger effekten af daglig administration af 200 mg hydrocortison hos patienter med sepsis (baseret på et lavt kortisolrespons på kortikotrophinstimulering) har givet modstridende resultater. "
Endelig konkluderer forfatterne, at hos kritisk syge patienter, der er indlagt på ICU, kan unormale blodcortisolniveauer forklares med reduktionen i deres stofskifte. Denne konstatering har potentielle følger for diagnosen adrenal insufficiens og dens behandling hos patienter optaget på ICU.
Kilde:
Tags:
Forskellige Ordliste Sundhed
Imidlertid er dette stressrespons muligvis ikke tilstrækkeligt til at forbedre udviklingen hos patienter med relativ binyreinsufficiens. Vermes et al. De rapporterede kun kortvarig forhøjelse af corticotrophin-niveauer under kritisk sygdom, mens cortisol-niveauer forblev forhøjede. Denne paradoksale dissociation mellem cortisol- og corticotrophin-niveauer er også blevet observeret under andre stressforhold.
Ud over de alternative aktivatorer til cortisolproduktion, såsom proinflammatoriske cytokiner, kunne en anden forklaring på stigningen i cortisol med kortikotrophinundertrykkelse være den lavere nedbrydning af cortisol.
De vigtigste ruter for cortisol-clearance er leveren (gennem A-ringreduktaser ) og nyrerne (gennem 11a-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 , som omdanner kortisol til kortison). Denne nedbrydning af cortisol kompenseres ved dens regenerering fra cortison via 11a-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11a-HSD1) i leveren og adiposevævet. Reguleringen af disse enzymer er kompleks.
På den anden side hos kritisk syge patienter kunne høje niveauer af cirkulerende galdesyrer have en stærk undertrykkende magt over ekspressionen og aktiviteten af enzymer, der metaboliserer cortisol.
Forfatterne postulerer, at cortisolmetabolismen reduceres under kritisk sygdom, hvilket bidrager til vedvarende hypercortisolæmi, der favoriserer negativ feedback fra kortikotrophin.
metoder
For at evaluere de vigtigste enzymer, der metaboliserer cortisol, blev 5 aspekter af deres metabolisme testet hos 158 patienter i en intensivafdeling (ICU), som blev sammenlignet med 64 kontroller:
a) daglige niveauer af corticotrophin og cortisol;
b) plasma-cortisol-clearance, metabolisme og produktion under infusion af deuterium-mærkede steroidhormoner som sporstoffer;
c) plasmaclearance af 100 mg hydrocortison;
d) cortisolmetabolitniveauer i urinen og,
e) niveauer af messenger RNA (mRNA) og proteiner i leveren og fedtvævet.
resultater
Det blev fundet, at cirkisolniveauer i cirkulation hos patienter, der blev indlagt på ICU, var højere end i kontroller, mens corticotrophinniveauer var lavere. Hos patienter var cortisolproduktionen 83% højere med en reduktion i clearance> 50% under infusion af sporstofferne og også efter administration af 100 mg hydrocortison.
Alle disse faktorer repræsenterede en stigning i plasma-cortisolniveauer med en faktor på 3, 5 sammenlignet med kontroller. Ændringen af cortisol-clearance var også korreleret med en lavere cortisol-respons på corticotrophin-stimulering. Reduktionen i cortisolmetabolismen var forbundet med en nedsat inaktivering af cortisol i leveren og nyrerne, hvilket fremgår af mængderne af urin cortisol, kinetiske sporstoffer og evaluering af leverbiopsiprøver.
kommentarer
I denne undersøgelse blev forhøjede cortisolniveauer hos kritisk syge patienter kun delvist forklaret med en 83% stigning i cortisolproduktion sammenlignet med kontroller. Fordi corticotrophin-niveauer paradoksalt nok var lave i patientgruppen, mistænkes eksistensen af mekanismer, der afhænger af den hypothalamiske hypofyse-binyre-akse. Forfatterne bekræftede, at ændringen af cortisol-clearance bidrog til hypercortisolæmi, en virkning, der allerede blev observeret i undersøgelser udført i 1950'erne, før implementeringen af UTI'er.
Reduktionen i cortisol-clearance kunne forklares ved undertrykkede niveauer af A-ringsreduktaser og 11p-HSD2. Under andre omstændigheder, hvor cortisolmetabolismen reduceres, såsom medfødt 11a-HSD2-mangel, resulterer negativ feedback fra hypothalam-hypofyse-binyrebuen i kompenserende regulering under cortisol-sekretion, med lavere niveauer af kortikotrophin og adrenokortikal atrofi. Forhøjede cortisolniveauer og produktion hos patienter, der behandles i UTI, afspejler tilstedeværelsen af permanent stimulering af cortisolsekretion.
I nærvær af lave corticotrophin-niveauer kan en forklaring være den øgede følsomhed over for corticotrophin. Forfatterne mener imidlertid, at dette forekommer umuligt under kritisk sygdom, i betragtning af at cortisols svar på corticotrophin-stimulering ikke øges. Mest sandsynligt, siger de, er der andre stoffer involveret, såsom neuropeptider, catecholamines eller cytokiner, især fordi cytokinniveauet var meget højt og positivt korreleret med cortisolproduktion.
Cytokiners rolle er også bekræftet ved konstateringen af, at kun patienter med udtalt betændelse havde et højere produktionsniveau af cortisol end kontroller, mens cortisol-clearance blev undertrykt uanset inflammatorisk status. Forfatterne oplyser, at det hos patienter med reduceret cortisol-clearance stadig er nødvendigt at undersøge, om adrenokortikal atrofi er forbundet med en vedvarende reduktion i aktiveringen af kortikotrophinreceptorer i adrenokortikale celler.
Imidlertid bemærker de, denne mekanisme ville forklare den høje forekomst af binyre vaskulær ustabilitet hos kirurgiske patienter med langvarig kritisk sygdom, "hvilket understøttes af vores iagttagelse af, at patienter, der i det mindste reagerer på kortikotrophinstimulering, havde produktion og lavere cortisol-clearance på trods af et lignende basalt cortisol-niveau sammenlignet med andre patienter. "
Selvom hver separat undersøgelse indikerer dette, hjælper bekræftelsen af resultaterne ved hjælp af flere tilgange til at drage konklusioner. Udskillelse af urin cortisol var forhøjet hos kritisk syge patienter, men cortisolmetabolitniveauer var normale eller lave på trods af øget cortisolproduktion; Dette mønster er meget forskelligt fra Cushings syndrom mønster.
Hos kritisk syge patienter indikerer mængden af urin cortisolmetabolitter en lavere aktivitet af A-ringsreduktaser og nettoundertrykkelse af cortisol til kortisonpassage. Denne fortolkning blev bekræftet af lave niveauer af mRNA og protein og af den lave aktivitet af A-ringreduktaser i leverbiopsiprøver.
Forfatterne beklager ikke at have haft nyreprøver for at kvantificere niveauerne af 11-HHSD2, men hos kritisk syge patienter viste undersøgelsen med stabile isotoper en ændring af kortisonproduktionen, hvilket indikerede, at aktiviteten af 11-HHSD2 var slettet.
På den anden side blev aktiviteten af 11a-HSD1-proteinet og enzymet i biopsiprøverne og genereringen af cortisol D3 in vivo ikke ændret, så det er umuligt, at den ændrede cortisol-regenerering fra Kortison repræsenterer en vis rolle hos patienter. "Selvom teoretisk hypoperfusion af organer, der metaboliserer cortisol, kunne reducere nedbrydning af cortisol, " siger forfatterne, "forklarer denne faktor ikke vores fund.
I modsætning hertil er kendt galdesyrer for at være konkurrencedygtige inhibitorer og undertrykkere af transkriptionen af cortisolmetaboliserende enzymer. Disse observationer hos patienter og dyr med kolestase forklarer hæmningen af glukokortikoidmetabolisme ved galdesyrer.
Den negative sammenhæng mellem ekspression og aktivitet af A-ringsreduktaser og cirkulerende galdesyreniveauer indikerer, at høje niveauer af galdesyrer hos kritisk syge patienter kan reducere cortisolmetabolismen, en hypotese, der endnu ikke er bekræftet af andre undersøgelser. "
Blandt begrænsningerne i deres undersøgelse nævner forskerne:
For det første kunne det have været ideelt at dokumentere alle ændringer i en enkelt patientpopulation, hvilket ikke var muligt, delvis af etiske grunde. De bekræfter imidlertid, at de 5 grupper af patienter blev sammenlignet, og resultaterne af alle undersøgelser bekræftede deres hypotese om reduktion af cortisol-nedbrydning.
For det andet blev biopsiprøver opnået ved obduktioner, hvilket kunne have frembragt fejl. De siger imidlertid, at reduceret cortisol-clearance også blev observeret hos patienter, der overlevede.
Disse fund har kliniske konsekvenser.
"Vores data indikerer, at et lavt kortisolrespons på corticotrophin-stimulering ikke nødvendigvis afspejler binyreinsufficiens."
Eksistensen af hypercortisolæmi under den kritiske sygdom, der stammer fra reduktionen af cortisol-nedbrydning "ændrer vores viden om stressresponsen."
Den lavere inaktivering af cortisol kan være vigtig ikke kun for at øge dets cirkulationsniveauer, men også for at øge cortisolniveauer og aktivitet i vitale væv, der udtrykker hæmmende enzymer. Men i praksis indikerer dataene, at "stressdoserne" af hydrocortison (200 mg / dag), der bruges til at erstatte cortisolproduktion hos kritisk syge patienter med mistænkt binyreinsufficiens, er minus 3 gange højere.
Endelig siger de, "vores data viser, at en lav cortisol-reaktion på corticotrophin-stimulering ikke nødvendigvis afspejler binyreinsufficiens, da cortisolproduktion hos kritisk syge patienter ikke er subnormal og undertrykkelse af cortisol-clearance opretholder hypercortisolemia. "Derfor kan vores resultater hjælpe med at forklare, hvorfor forsøgene, der undersøger effekten af daglig administration af 200 mg hydrocortison hos patienter med sepsis (baseret på et lavt kortisolrespons på kortikotrophinstimulering) har givet modstridende resultater. "
Endelig konkluderer forfatterne, at hos kritisk syge patienter, der er indlagt på ICU, kan unormale blodcortisolniveauer forklares med reduktionen i deres stofskifte. Denne konstatering har potentielle følger for diagnosen adrenal insufficiens og dens behandling hos patienter optaget på ICU.
Kilde:
