Xalkori

Handling

En selektiv lille molekylehæmmer af ALK-tyrosinkinasereceptoren (RTK) og dens onkogene varianter (dvs. ALK-fusion og udvalgte ALK-mutationer) og en RTK-hæmmer af hepatocytvækstfaktorreceptoren. Crizotinib udviser koncentrationsafhængig hæmning af ALK og c-Met-kinase i biokemiske assays og hæmmer phosphorylering og modulerede kinase-afhængige fænotyper i cellulære assays. Crizotinib udviste kraftig og selektiv væksthæmmende aktivitet og induceret apoptose i tumorcellelinier påvirket af ALK-fusionstypehændelser (inklusive EML4-ALK og NPM-ALK) eller amplifikation af ALK- eller MET-gen-locus. Crizotinib viste antitumoreffektivitet, inklusive signifikant cytoreduktiv antitumoraktivitet, hos mus efter xenograft-tumorer, der udtrykte ALK-fusionsproteiner. Antitumor-effekten af crizotinib var dosisafhængig og korreleret med den farmakodynamiske hæmning af phosphorylering af ALK-fusionsproteiner (inklusive EML4-ALK og NPM-ALK) i tumorer in vivo. Efter en enkelt oral dosis i fastende tilstand når absorptionen af crizotinib maksimale koncentrationer inden for 4-6 timer. Ved dosering to gange dagligt blev steady state nået inden for 15 dage. Den absolutte biotilgængelighed af crizotinib blev estimeret til at være 43% efter en enkelt oral dosis på 250 mg. Det er 91% bundet til plasmaproteiner. In vitro-undersøgelser viste, at CYP3A4 / 5 var de vigtigste enzymer, der var involveret i den metaboliske clearance af crizotinib. De vigtigste metaboliske veje hos mennesker var oxidation af piperidinringen til crizotinib lactam og O-dealkylering efterfulgt af fase 2-konjugering af O-dealkylerede metabolitter. T0,5 er 42 timer. Ca. 53% og 2,3% af den administrerede dosis crizotinib syntes uændret i henholdsvis fæces og urin.

Dosering

Mundtligt. Når patienter kvalificeres til behandling, skal der udføres en nøjagtig og valideret test for ALK eller ROS1. Vurdering af ALK-positiv eller ROS1-positiv NSCLC skal udføres i laboratorier med dokumenteret erfaring inden for den specialiserede teknologi, der anvendes i sådanne tests. Voksne: 250 mg to gange dagligt, behandlingen skal fortsættes indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Efter objektiv sygdomsprogression hos nogle patienter kan forlængelse af behandlingen overvejes, men der er ikke påvist yderligere fordele. Hvis du glemmer en dosis, skal lægemidlet tages så hurtigt som muligt, medmindre det er mindre end 6 timer til den næste dosis. Dosisjustering. Afhængig af individuel sikkerhed og tolerabilitet kan seponering og / eller dosisreduktion være nødvendig. Når dosisreduktion er nødvendig, skal dosis reduceres til 200 mg to gange dagligt. Hvis der kræves yderligere dosisreduktion, kan den justeres til 250 mg en gang dagligt under hensyntagen til individuel sikkerhed og tolerabilitet. Ved hæmatologiske bivirkninger (undtagen lymfopeni): Grad 3 - lægemiddel skal seponeres indtil grad ≤2 og derefter genoptages med samme doseringsplan; Grad 4 - afbryd behandlingen til grad ≤2, vend derefter tilbage til 200 mg to gange dagligt, og i tilfælde af tilbagefald skal du stoppe med grad ≤2, derefter vende tilbage til 250 mg en gang dagligt og derefter afbryde behandlingen permanent ved grad ≤2. Ved gentagelse af grad 4. I tilfælde af ikke-hæmatologisk toksicitet: Grad 3 eller 4 ALAT- eller ASAT-forhøjelser med grad ≤1 total forhøjelse af bilirubin. - Afbryd behandlingen indtil grad ≤1. eller baseline, og gå derefter tilbage til 200 mg to gange dagligt; Grad 2, 3 eller 4 ALAT- eller AST-forhøjelse med samtidig grad 2, 3 eller 4 total forhøjelse af bilirubin (i fravær af kolestase eller hæmolyse) - seponer behandlingen permanent; lungebetændelse af en hvilken som helst grad (ikke forbundet med NSCLC-progression, anden lungesygdom, infektion eller strålingseffekt) - afbryd lægemidlet, hvis det mistænkes, og stop permanent, hvis det diagnosticeres; Grad 3 QTc-forlængelse - afbryd behandlingen indtil grad ≤1, vend derefter tilbage til 200 mg to gange dagligt; Grad 4 QTc-forlængelse - seponer behandlingen permanent Grad 2 eller 3 bradykardi - afbryd indtil en grad ≤ 1 eller en hjertefrekvens på 60 eller derover, evaluer samtidig samtidige bradykardimidler såvel som antihypertensive midler - hvis bradykardi blev induceret og afbrudt eller dosisændring , genoptag den tidligere anvendte dosis crizotinib, når en grad ≤ 1 eller en puls på 60 eller højere, og hvis årsagen til bradykardi ikke er kendt, eller hvis bradykardien ikke er afbrudt, eller dosis er modificeret, genoptages crizotinib med en reduceret dosis. dosis efter opnåelse af grad ≤ 1 eller hjertefrekvens på 60 eller højere; Grad 4 bradykardi - seponer behandlingen permanent, hvis årsagen til bradykardi ikke vides, hvilken af de samtidig medikamenter; Hvis den underliggende årsag til bradykardi identificeres, og dosis afbrydes eller dosis ændres, genoptages behandlingen med 250 mg en gang dagligt efter opnåelse af grad ≤ 1 eller en puls på 60 eller højere med hyppig monitorering; Grad 4 øjenlidelser (synstab) - stop behandlingen. Særlige patientgrupper. Ingen justering af startdosis af crizotinib er påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion eller hos ældre. Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion er den anbefalede startdosis 200 mg to gange dagligt. Hos patienter med stærkt nedsat leverfunktion er den anbefalede startdosis 250 mg en gang dagligt. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, der ikke kræver peritonealdialyse eller hæmodialyse, skal startdosis af oral crizotinib reduceres til 250 mg en gang dagligt. Efter mindst 4 ugers behandling kan dosis øges til 200 mg to gange dagligt afhængigt af individuel sikkerhed og tolerabilitet. Lægemidlet kan gives med eller uden mad. Kasketter. må ikke knuses, opløses eller åbnes.

Indikationer

Førstelinjebehandling af voksne ALK-positive patienter (med en nuværende omlejring i det anaplastiske lymfomkinasegen) med ikke-småcellet lungecancer (ALK-positiv NSCLC).Behandling af voksne patienter med tidligere behandlet ALK-positiv avanceret ikke-småcellet lungekræft. Behandling af voksne patienter med ROS1-positiv avanceret ikke-småcellet lungekræft.

Forholdsregler

Lægemiddelinduceret hepatotoksicitet, der fører til døden, er rapporteret i kliniske forsøg med mindre end 1% af patienterne samt samtidig forhøjelse af ALAT til mere end 3 x ULN (øvre normalgrænse) og total bilirubin til større end 2 x ULN uden at øge alkalisk phosphatase-aktivitet. Grad 3 og 4 stigninger i laboratorieparametre var generelt asymptomatiske og løst efter seponering af lægemidlet. Forhøjelser i transaminaser forekom generelt inden for de første 2 måneder af behandlingen. Brug med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion. Leverfunktionstest bør udføres inklusive ALAT-, AST- og total bilirubinmålinger to gange om måneden i de første 2 måneders behandling og derefter månedligt derefter og som klinisk indikeret, med hyppigere test krævet for grad 2-forhøjelser. 3 og 4 I kliniske forsøg var 1% af patienterne forbundet med udviklingen af svær, livstruende eller dødelig lungebetændelse hos 1% af patienterne. Patienter bør overvåges for udvikling af luftvejssymptomer, der tyder på lungebetændelse. Hvis der er mistanke om lungebetændelse, bør behandlingen afbrydes. Andre årsager til lungebetændelse bør udelukkes, og behandlingen bør seponeres permanent hos patienter med behandlingsrelateret lungebetændelse. Derudover er der observeret forlængelse af QTc-intervallet, hvilket kan føre til en øget risiko for ventrikulær takyarytmi (f.eks. Torsade de pointes) eller pludselig død. Risikoen for QTc-forlængelse kan være større hos patienter, der tager samtidig antiarytmika og hos patienter med underliggende hjertesygdomme, bradykardi eller elektrolytforstyrrelser (f.eks. Sekundært til diarré og opkastning); der skal udvises forsigtighed hos disse patienter, og periodisk overvågning af elektrokardiogrammer og elektrolytter bør overvejes under behandlingen. Samtidig brug af crizotinib med andre lægemidler, der nedsætter hjerterytmen (f.eks. Betablokkere, andre calciumkanalblokkere end dihydropyridin såsom verapamil og diltiazem, clonidin, digoxin) bør om muligt undgås på grund af en øget risiko for symptomatisk bradykardi. Puls og blodtryk bør overvåges regelmæssigt. For doseringsanbefalinger hos patienter, der udvikler symptomatisk bradykardi, se Dosering. Alvorlige, livstruende eller dødelige bivirkninger såsom hjertesvigt er rapporteret i kliniske forsøg og efter markedsføring. Patienter, både med og uden eksisterende hjertesygdomme, der får crizotinib, skal monitoreres for tegn og symptomer på hjertesvigt (dyspnø, ødem, hurtig vægtforøgelse på grund af væskeretention). Hvis sådanne symptomer observeres, bør det overvejes at stoppe behandlingen midlertidigt, nedsætte dosis eller stoppe behandlingen. På grund af hyppige tilfælde af neutropeni og leukopeni bør patienter overvåges med et blodtal med udtværing som klinisk indiceret, og hyppigere tests er nødvendige i tilfælde af abnormiteter i grad 3 eller 4, feber eller infektion. Der er rapporteret om dødelig perforation i mave-tarmkanalen efter markedsføring af crizotinib. Lægemidlet bør anvendes med forsigtighed hos patienter med risiko for gastrointestinal perforering (f.eks. Med en historie med diverticulitis, gastrointestinale metastaser, samtidig behandling med lægemidler med en kendt risiko for gastrointestinal perforation). Crizotinib bør seponeres hos patienter, der udvikler gastrointestinal perforation. Monitorering af nyrefunktion anbefales til patienter i begyndelsen og under behandlingen med crizotinib. Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter med risikofaktorer eller en historie med nedsat nyrefunktion. For patienter med svært nedsat nyrefunktion, der ikke kræver peritonealdialyse eller hæmodialyse, bør dosis af crizotinib justeres. I tilfælde af vedvarende eller forværrede synsforstyrrelser bør en oftalmologisk konsultation overvejes. Begrænsede data er tilgængelige hos patienter diagnosticeret med ALK-positiv eller ROS1-positiv ikke-adenocarcinom NSCLC, inklusive pladecellekarcinom.

Uønsket aktivitet

Meget almindelig: neutropeni, anæmi, leukopeni, nedsat appetit, neuropati, dysgeusi, sløret syn, svimmelhed, bradykardi, opkastning, kvalme, diarré, forstoppelse, mavesmerter, forhøjede transaminaser, udslæt, træthed, ødem. Almindelig: hypofosfatæmi, hjertesvigt, forlænget EKG QT, synkope, interstitiel lungebetændelse, øsofagitis, dyspepsi, forhøjet alkalisk fosfatase i blodet, renal cyste, forhøjet kreatinin i blodet, nedsat testosteron i blodet. Ikke almindelig: gastrointestinal perforation, leversvigt, akut nyresvigt, nyresvigt.

Graviditet og amning

Brug ikke dette lægemiddel under graviditet, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling. Lægemidlet kan skade det ufødte barn, når det bruges under graviditet. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet. Gravide kvinder eller kvinder, der bliver gravide, mens de tager crizotinib, og mænd, der er gravide, mens de modtager deres partnere, bør informeres om den potentielle fare for fosteret. Det vides ikke, om crizotinib og dets metabolitter udskilles i modermælk - amning bør undgås, mens du tager dette lægemiddel. Fertile kvinder bør rådes til at undgå at blive gravid, mens de tager dette lægemiddel. Tilstrækkelig prævention bør anvendes under behandlingen og i mindst 90 dage efter seponering af behandlingen. Fertilitet. Lægemidlet kan forringe mandlig og kvindelig fertilitet. Både mænd og kvinder bør søge råd om fertilitetsbevarelse inden behandling.

Interaktioner

Samtidig administration af crizotinib og stærke CYP3A-hæmmere kan øge plasmakoncentrationerne af crizotinib; samtidig brug af stærke CYP3A-hæmmere bør undgås (nogle proteasehæmmere, såsom atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir og nogle azol-antimykotika, såsom itraconazol, ketoconazol og voriconazol, nogle makrolider, fx clarithromycin, telandromycin og trol. Grapefrugt og grapefrugtjuice kan også øge plasmakoncentrationerne af crizotinib og bør undgås. Derudover er virkningen af CYP3A-hæmmere på eksponering for crizotinib ved steady state ikke blevet fastslået. Samtidig administration af crizotinib og stærke CYP3A-inducere kan nedsætte plasmakoncentrationerne af crizotinib; Samtidig brug af stærke CYP3A-inducere, inklusive men ikke begrænset til carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin og perikon, bør undgås. Derudover er virkningen af CYP3A-inducere på steady-state eksponering for crizotinib ikke blevet fastslået. Samtidig administration af crizotinib med CYP3A-substrater med et snævert terapeutisk indeks, herunder alfentanil, cisaprid, cyclosporin, ergotaminderivater, fentanyl, pimozid, quinidin, sirolimus og tacrolimus bør undgås; Når kombinationsbehandling er påkrævet, skal der foretages tæt klinisk overvågning. In vitro-studier indikerer, at crizotinib er en hæmmer af CYP2B6, og derfor kan crizotinib øge plasmakoncentrationen af præparater, der administreres samtidigt, som metaboliseres af CYP2B6 (f.eks. Bupropion, efavirenz). In vitro-undersøgelser af humane hepatocytter indikerer, at crizotinib kan inducere enzymer reguleret af gravidan X-receptoren (PXR) og den konstitutive androstan-receptor (CAR) . Der blev imidlertid ikke observeret nogen in vivo-induktion, når crizotinib blev administreret sammen med CYP3A4-forskningssubstratet midazolam. Der skal udvises forsigtighed ved administration af crizotinib med lægemidler, der primært metaboliseres af disse enzymer. Det er værd at bemærke, at effektiviteten af p-piller, der anvendes samtidigt, kan ændre sig. Den hæmmende virkning af crizotinib på UGT, især UGT1A1, er ikke blevet fastslået; Der skal udvises forsigtighed ved administration af crizotinib i kombination med UGT-substrater såsom paracetamol, morfin eller irinotecan. Baseret på in vitro-undersøgelser forventes crizotinib at hæmme intestinal P-gp, derfor kan administration af crizotinib med præparater, der er P-gp-substrater (f.eks. Digoxin, dabigatran, colchicin, pravastatin) øge deres terapeutiske virkning og fremkalder bivirkninger Det anbefales tæt klinisk overvågning, når crizotinib administreres sammen med disse lægemidler. I kliniske forsøg blev QT-forlængelse observeret med crizotinib; samtidig brug af crizotinib med lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet, eller medikamenter, der kan inducere torsade de pointes (f.eks. klasse IA eller klasse III antiarytmika , methadon, cisaprid, moxifloxacin, neuroleptika, etc.); i tilfælde af kombinationsbehandling med disse lægemidler skal QT-intervallet overvåges. Bradykardi er rapporteret i kliniske forsøg, derfor er der rapporteret om bradykardi, når crizotinib anvendes i kombination med et hjerte-bremsende middel (f.eks. Andre calciumkanalblokkere end dihydropyridinderivater såsom verapamil og diltiazem, betablokkere, clonidin, guanfacin, digoxin, mefloquinhæmmere, ) der skal udvises forsigtighed på grund af risikoen for bradykardi.

Præparatet indeholder stoffet: Crizotinib