Kadcyla

1 hætteglas indeholder 100 mg (160 mg) pulver til rekonstituering 5 ml (8 ml) trastuzumab emtansinkoncentrat i en koncentration på 20 mg / ml til infusion efter rekonstitution.

Handling

Anticancer medicin. Trastuzumab emtansin er et antistof-lægemiddelkonjugat, der indeholder trastuzumab, et humaniseret anti-HER2 IgG1 monoklonalt antistof, kovalent bundet til DM1 (maytansinderivat, mikrotubuli-hæmmer) via et stabilt MCC-thioetherlink (4- cyclohexan-1-carboxyl) . Emtansine er MCC-DM1-komplekset. Konjugationen af ​​DM1 med trastuzumab forårsager selektiv virkning af cytotoksiske lægemidler mod HER2, der overudtrykker tumorceller, hvilket øger den intracellulære koncentration af DM1 direkte i tumorcellerne. Efter binding til HER2 er trastuzumab emtansin receptormedieret internaliseret efterfulgt af lysosomal nedbrydning, hvilket frigiver DM1-holdige katabolitter (primært lysin-MCC-DM1). Virkningsmekanismen for trastuzumab emtansin medieres af aktiviteten af ​​trastuzumab og DM1. Trastuzumab emtansin, ligesom trastuzumab, binder til domæne IV i det ekstracellulære domæne (ECD) i receptoren såvel som til Fcy-receptorer og supplerer C1q. Derudover hæmmer det aktiviteten af ​​EC2-domænet i HER2-receptoren, hæmmer signalering af phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K) -vejen og medierer antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) i humane brystcancerceller, der overudtrykker HER2. DM1 binder til tubulin. Ved at hæmme tubulinpolymerisation får både DM1 og trastuzumab emtansin celler til at standse i G2 / M-fasen af ​​cellecyklussen, hvilket i sidste ende fører til celledød ved apoptose. MCC-linkeren reducerer systemisk DM1-frigivelse og øger dens koncentration på målstedet. Trastuzumab emtansin dekonjugeres og kataboliseres derefter ved proteolyse i cellelysomerne. DM1 metaboliseres primært af CYP3A4 og i mindre grad af CYP3A5. T0.5 for trastuzumab er ca. 4 dage. Der var ingen akkumulering af trastuzumab-emtansin efter multiple intravenøse infusioner givet med et 3-ugers interval. Alder havde ingen effekt på trastuzumabs emtansins farmakokinetik.

Dosering

Intravenøst. Præparatet skal ordineres af en læge og administreres under tilsyn af sundhedspersonale med erfaring i behandling af kræftpatienter. Patienter, der får trastuzumab-emtansin, skal have HER2-positiv kræft - Immunhistokemi (IHC) score 3+ eller ratio ≥2 ved in situ hybridisering (ISH). Test skal udføres ved hjælp af in vitro-diagnostiske (IVD) tests med CE-mærkning. Hvis CE IVD-testen ikke er tilgængelig, skal testen udføres med en anden valideret test. For at undgå medicinske fejl er det vigtigt at kontrollere hætteglasetiketten for at sikre, at det lægemiddel, der tilberedes og administreres, er Kadcyla (trastuzumab emtansin) og ikke Herceptin (trastuzumab). Den anbefalede dosis er 3,6 mg / kg. gives som en intravenøs infusion hver 3. uge (21-dages cyklus). Patienter skal behandles indtil tumorprogression eller opnåelse af uacceptabel toksicitet. Startdosis skal administreres som en 90-minutters intravenøs infusion. Injektionsstedet bør overvåges nøje på grund af muligheden for subkutan penetration af lægemidlet under administration. Hvis den forudgående infusion har været godt tolereret, kan efterfølgende doser gives som en 30-minutters infusion. Patienter skal observeres under infusionen og i mindst 30 minutter derefter. Infusionshastigheden bør sænkes eller afbrydes, hvis patienten udvikler infusionsrelaterede symptomer. Trastuzumab emtansin bør seponeres i tilfælde af livstruende infusionsreaktioner. Medicin til allergiske / anafylaktiske infusionsreaktioner samt nødudstyr skal være tilgængelig til øjeblikkelig brug. Hvis en planlagt dosis savnes, skal den indgives hurtigst muligt. vent ikke til næste cyklus. Doseringsplanen skal justeres for at opretholde doseringsintervallet på 3 uger. Den næste dosis skal administreres i overensstemmelse med doseringsanbefalingerne. Håndtering af symptomatiske bivirkninger kan omfatte periodisk seponering af behandlingen, dosisreduktion eller seponering af behandlingen. Dosisreduktionsplan (startdosis 3,6 mg / kg): reduktion af første dosis 3 mg / kg; anden dosisreduktion 2,4 mg / kg kropsvægt; hvis yderligere dosisreduktion er påkrævet, skal behandlingen stoppes. Retningslinjer for dosisjustering for ASAT- og ALAT-forhøjelser: Grad 2 (> 2,5 til ≤5 x ULN) - ingen dosisjustering nødvendig; grad 3 (> 5 til ≤20 x ULN) - brug præparatet, hvis AST / ALT falder til grad ≤ 2 (> 2,5 til 20 x ULN) - afbryd behandlingen. Dosisændringsregler for hyperbilirubinæmi: grad 2 (> 1,5 til ≤3 x ULN) - brug præparatet, når bilirubinniveauet er faldet til grad ≤1. (> ULN til 1,5 x ULN), ingen dosisjustering nødvendig; Grad 3 (> 3 til ≤10 x ULN) - brug præparatet, hvis bilirubinkoncentrationen falder til ≤ grad 1 (> ULN til 1,5 x ULN), og reducer derefter dosis (se dosisreduktionsplan); Grad 4 (> 10 x ULN) - Afslut behandling. Dosisændringsregler for trombocytopeni: grad 3 (blodpladekoncentration 25.000 til 3) - brug præparatet, når blodpladekoncentrationen er ≤1. (fx ≥75.000 / mm3); ingen dosisjustering nødvendig Grad 4 (blodpladekoncentration 3) - brug præparatet, når blodpladekoncentrationen når ≤1. (fx ≥75.000 / mm3) reducer derefter dosis (se dosisreduktionsplan). Principper for dosisændring hos patienter med ventrikulær dysfunktion: LVEF 45% - fortsæt terapi; LVEF 40% til ≤45% med en samtidig reduktion af udstødningsfraktionen med - brug ikke præparatet; Revurder LVEF inden for 3 uger, hvis LVEF stadig er ≥10 procentpoint fra baseline, skal du afbryde behandlingen; symptomatisk CHF - stop behandling. Børn og unge: Sikkerheden og effekten hos børn og unge under 18 år er ikke blevet fastslået, da dissemineret brystkræft (MBC) ikke er kendt i denne population. Særlige patientgrupper. Behandlingen bør midlertidigt afbrydes hos patienter, der udvikler grad 3 eller 4 perifer neuropati, indtil den når en grad ≤2; når behandlingen påbegyndes igen, kan det overvejes at reducere dosis som beskrevet i dosisreduktionsplanen. Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter ≥ 65 år; der er utilstrækkelige data til at bestemme sikkerhed og effekt af behandlingen hos patienter ≥75 år. Ingen dosisjustering er nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion; Det potentielle behov for dosisjustering hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens kan ikke bestemmes, og disse patienter bør derfor monitoreres omhyggeligt. Ingen startdosisjustering er påkrævet hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. Trastuzumab emtansin er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion. der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat leverfunktion på grund af kendt hepatotoksicitet observeret under behandlingen. Måde at give. Præparatet skal opløses og fortyndes af medicinsk personale og administreres som en intravenøs infusion. Det må ikke gives som en bolus eller hurtig injektion.

Indikationer

Monoterapi af voksne patienter med HER2-positiv, inoperabel lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft, tidligere behandlet med trastuzumab og en taxan, i kombination eller separat. Patienter, der tidligere har gennemgået behandling for lokalt fremskreden eller generaliseret sygdom, eller som er tilbagefald under eller inden for 6 måneder efter afsluttet adjuverende behandling.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller andre ingredienser i præparatet.

Forholdsregler

Tilfælde af interstitiel lungesygdom (ILD), herunder lungebetændelse, er rapporteret i kliniske forsøg med trastuzumab emtansin; nogle har været forbundet med akut respirationssvigt eller har været dødelige. Afbrydelse af behandlingen med præparatet anbefales til patienter diagnosticeret med ILD eller lungebetændelse. Patienter med dyspnø i hvile associeret med komplikationer af fremskreden kræft og associerede sygdomme kan have øget risiko for at udvikle lungekomplikationer. Under behandling med præparatet blev hepatotoksicitet og alvorlige lidelser i leveren og galdevejen, inklusive nodulær regenerativ hypertrofi (NRH) i leveren og dødsfald på grund af lægemiddelinduceret leverskade observeret; comorbiditeter og / eller samtidig medicin, der vides at have hepatotoksisk potentiale, kan også have været påvirket. Leverfunktionen skal overvåges inden behandlingsstart og inden efterfølgende dosering. Patienter med ALAT-forhøjelse ved baseline (fx forbundet med levermetastaser) er disponeret for udvikling af leversvigt og har højere risiko for grad 3-5 levertoksicitet eller forhøjede leverlaboratorieniveauer. Tilfælde af NRH blev diagnosticeret ved at tage leverbiopsier. Forekomsten af ​​NRH bør overvejes hos alle patienter med kliniske tegn på portalhypertension og / eller cirrose-lignende billede, der ses ved computertomografi i leveren, men med normale serumtransaminaseniveauer og ingen andre tegn på cirrose. Hvis NRH diagnosticeres, bør behandlingen med præparatet afbrydes. Det er ikke undersøgt hos patienter med serumtransaminaser> 2,5 x ULN (øvre normalgrænse) eller med total bilirubin> 1,5 x ULN inden behandlingsstart. I tilfælde af serumtransaminaseaktivitet> 3 x ULN og samtidig total bilirubinkoncentration> 2 x ULN bør behandlingen afsluttes. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af patienter med nedsat leverfunktion. Der er en øget risiko for dysfunktion i venstre ventrikel under behandlingen. Hos patienter behandlet med trastuzumab emtansin blev der observeret en reduktion i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) efter 50 år) med en initial lav LVEF-værdi (25 kg / m2). Standard hjertefunktionstest (ekkokardiogram eller multi-gate radionuklid-angiografi) bør udføres inden behandlingsstart og med regelmæssige intervaller (f.eks. Hver 3. måned). Patients LVEF ved baseline var ≥50% i de fleste kliniske forsøg. Patienter med kongestiv hjertesvigt, svære arytmier, der krævede behandling, en historie med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før randomisering, eller med dyspnø i hvile på grund af avanceret neoplastisk sygdom blev ekskluderet fra undersøgelsen. I tilfælde af forstyrrelser i venstre ventrikel skal administrationen af ​​den næste dosis udsættes, eller behandlingen skal afbrydes. Effekten af ​​trastuzumab-emtansinbehandling hos patienter, der afbryder behandlingen med trastuzumab på grund af en infusionsrelateret reaktion, er ikke undersøgt; terapi med dette lægemiddel anbefales ikke i denne patientgruppe. Behandlingen bør afbrydes hos patienter, der udvikler en alvorlig infusionsrelateret reaktion, indtil symptomerne forsvinder. Genstart af behandlingen bør overvejes baseret på klinisk vurdering af reaktionens sværhedsgrad. Behandlingen bør afbrydes i tilfælde af en livstruende infusionsreaktion. Effekten af ​​trastuzumab-emtansinbehandling hos patienter, der er ophørt med trastuzumab på grund af overfølsomhed, er ikke undersøgt; Brug af trastuzumab emtansin til disse patienter anbefales ikke. Patienter skal overvåges for overfølsomhed / allergiske reaktioner, symptomer kan være de samme som infusionsrelaterede reaktioner; alvorlige anafylaktiske reaktioner er observeret. Hvis overfølsomhed (med øgede reaktioner under efterfølgende infusioner) opstår, bør behandling med trastuzumab emtansin seponeres.På grund af risikoen for blødende hændelser (inklusive CNS, åndedrætsblødning og gastrointestinal blødning) skal der udvises forsigtighed, og der bør overvejes yderligere overvågning, når den administreres sammen med antikoagulantia eller trombocytlægemidler. Det anbefales, at antallet af blodplader overvåges inden hver dosis trastuzumab emtansin. Patienter med trombocytopeni (≤100.000 / mm3) og patienter, der får antikoagulantbehandling (f.eks. Warfarin, heparin, hepariner med lav molekylvægt) bør overvåges nøje under behandling med trastuzumab emtansin. Trastuzumab emtansin er ikke undersøgt hos patienter med blodpladetælling ≤100.000 / mm3 inden behandlingsstart. I tilfælde af forværring af trombocytopeni til grad 3 eller derover (3), bør præparatet ikke anvendes, før toksiciteten er faldet til grad 1 (≥75.000 / mm3). I kliniske forsøg med trastuzumab emtansin er der opstået grad 1 perifer neuropati, hovedsagelig sensorisk. Patienter med grad ≥3 perifer neuropati blev udelukket fra deltagelse i kliniske forsøg. Behandling af patienter med grad 3 eller 4 perifer neuropati bør periodisk afbrydes, indtil komplikationen er reduceret til grad ≤2. Patienter bør overvåges regelmæssigt for tegn på neurotoksicitet. For at forbedre sporbarheden af ​​biologiske præparater skal handelsnavnet på det administrerede lægemiddel være tydeligt skrevet (eller angivet) i patientfilen. Sikkerheden og effekten af ​​lægemidlet hos børn og unge under 18 år er ikke blevet fastslået, da der ikke findes spredt brystkræft i denne population. Det må ikke gives som en bolus eller hurtig injektion.

Uønsket aktivitet

Meget almindelig: urinvejsinfektion, trombocytopeni, anæmi, hypokaliæmi, søvnløshed, perifer neuropati, hovedpine, blødning, epistaxis, hoste, dyspnø, stomatitis, diarré, opkastning, kvalme, forstoppelse, mundtørhed, mavesmerter udslæt, smerter i bevægeapparatet, artralgi, myalgi, træthed, feber, asteni, kulderystelser, stigning i transaminaser. Almindelig: neutropeni, leukopeni, overfølsomhed, svimmelhed, dysgeusi, hukommelsessvækkelse, tørt øjensyndrom, konjunktivitis, synsforstyrrelser, øget lakrimation, dysfunktion i venstre ventrikel, hypertension, dyspepsi, tandkødsblødning, hudpruritus, alopeci, neglesygdom , palmar-plantar erytrodysæstesi, urticaria, perifert ødem, stigning i alkalisk phosphatase, infusionsrelaterede reaktioner (hudrødme, kulderystelser, feber, dyspnø, lavt blodtryk, hvæsen, bronkospasme, takykardi). Ikke almindelig: lungebetændelse (ILD), hepatotoksicitet, leversvigt, nodulær regenerativ hyperplasi, portalhypertension, ekstravasation på injektionsstedet (erytem, ​​ømhed, hudirritation, smerte eller hævelse). Derudover er der observeret hyperbilirubinæmi. I kliniske forsøg forekom stigninger i serumtransaminaser (grad 1-4) under behandling med trastuzumab emtansin og var generelt forbigående. Forhøjelsen af ​​transaminaser var oftest forbigående og toppede på den 8. dag efter dosering. Derefter faldt toksicitet til grad 1 eller forsvandt inden næste cyklus. Der var også en kumulativ effekt (procentdelen af ​​patienter med grad 1-2 ALAT / AST-stigning steg med efterfølgende cyklusser). Hos patienter med forhøjede transaminaseniveauer oplevede flertallet af patienter grad 1-toksicitetsreduktion eller genopretning inden for 30 dage efter den sidste dosis trastuzumab emtansin. Venstre ventrikulær dysfunktion blev fundet hos 2,2% af patienterne, der deltog i kliniske forsøg. I de fleste tilfælde var grad 1 eller 2. LVEF-reduktioner asymptomatiske. Grad 3 eller 4. toksicitet blev observeret hos 0,4% af patienterne, normalt under de indledende behandlingscyklusser (1-2). Alvorlige (grad ≥3) hæmoragiske hændelser blev rapporteret hos 2,2% af alle patienter. Trombocytopeni forekom hos 24,9% af patienterne i kliniske forsøg og var den mest almindelige bivirkning, der førte til seponering af behandlingen. I kliniske forsøg var forekomsten og sværhedsgraden af ​​trombocytopeni højere hos asiatiske patienter. Nogle patienter, der udviklede disse komplikationer, blev også behandlet med antikoagulantbehandling. Der var dødelige blødningsepisoder og alvorlige blødningskomplikationer, inklusive CNS-blødning. 5,3% af patienterne blev testet positive for anti-trastuzumab emtansin-antistoffer.

Graviditet og amning

Brug af trastuzumab emtansin til gravide anbefales ikke. Inden graviditet bør kvinder informeres om muligheden for skade på fosteret. Patienter, der bliver gravide, skal dog straks kontakte en læge. Hvis en gravid kvinde behandles med trastuzumab emtansin, anbefales tæt overvågning af et tværfagligt team. Trastuzumab kan forårsage fosterskader eller død, hvis det administreres til en gravid kvinde. Hos børn af gravide behandlet med præparatet er der rapporteret om tilfælde af oligohydramnios, hvoraf nogle fører til dødelig lungehypoplasi. DM1, den cytotoksiske komponent i trastuzumab emtansin, kan være teratogen og potentielt embryotoksisk. Kvinder bør stoppe med at amme, inden de påbegynder behandling med trastuzumab emtansin. Patienter kan begynde at amme 7 måneder efter seponering af behandlingen. Fertile kvinder skal bruge effektiv prævention under behandling med lægemidlet og i 7 måneder efter den sidste dosis trastuzumab emtansin. Effektive præventionsmetoder bør også anvendes af mænd eller deres kvindelige partnere.

Kommentarer

Patienter, der oplever infusionsrelaterede reaktioner, bør ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner, før disse symptomer er forsvundet. Oplysninger udarbejdet på basis af SPC af 13.07.2017 Den nuværende produktresumé er tilgængelig på www.roche.pl.

Interaktioner

Resultater fra in vitro metabolismeundersøgelser i humane levermikrosomer indikerer, at DM1 metaboliseres primært af enzymet CYP3A4 og i mindre grad af CYP3A5. Samtidig brug af stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. Ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin og voriconazol) bør undgås, da dette kan øge DM1-niveauer og toksicitet. En alternativ formulering, der ikke eller kun svagt hæmmer CYP3A4, bør overvejes. Hvis samtidig anvendelse af stærke CYP3A4-hæmmere ikke kan undgås, og overvej, hvor det er muligt, at udsætte administrationen af ​​trastuzumab-emtansin, indtil CYP3A4-hæmmerne fjernes fra cirkulationen (ca. 3 hæmmers halveringstid). Hvis en stærk CYP3A4-hæmmer anvendes samtidigt, og behandling med trastuzumab emtansin ikke kan forsinkes, bør patienten monitoreres nøje for bivirkninger i sådanne tilfælde.

Præparatet indeholder stoffet: Trastuzumab emtansin